13-新药设计与开发

第13章新药设计与开发DrugDesignandDiscovery1第一节苗头和先导物的发现途径2第二节先导化合物的优化3第三节定量构效关系4主要内容第四节计算机辅助药物设计医药是全球经济发展的重要产业2200亿美元1997年世界医药市场的总销售额3300亿美元2000年6000亿美元2010年增长的主要原因：•人们对美好生活的向往，如美容•富贵病。肥胖、三高、代谢、心脏病•环境的改变与恶化•一些新疾病的产生与传播，比如艾滋病•生命的延长•$$$↓↓↓药物发现的历史天然药物原始发现时期药学科学的主要任务•研制新药•阐明药物的作用机理•研制新的制剂•制订药品的质量标准，控制药品质量•开拓医药市场，规范药品管理•GLP(GoodLaboratoryPractice)•GMP(GoodManufacturePractice)•GCP(GoodClinicPractice)•GSP(GoodSellingPractice)•GAP(GoodAgriculturePractice)新药的概念新药设计与开发是药物化学学科的重要内容之一。•创造性和探索性的研究工作•需基础科学到临床医学多学科的配合关键：发现结构新颖的、有自主知识产权保护的新化学实体（newchemicalentities,NCE）。NCE的特点：•没有在文献中报道过•安全、有效、可控•用于治疗疾病新药的另一个概念：是指未曾在中国境内上市销售的药品；对于已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品，规定按照新药申请进行申报。药物设计与研发药物：是人类用来预防、治疗、诊断疾病，或为了调节人体功能、提高生活质量、保持身体健康的化学品。新药需求：对生活水平要求提高；对新疾病（AIDS、SARS、H7N9）的诊断与治疗；耐药性。药物的设计与研发：新药产生的源动力。计算机辅助药物设计：发展新的理论计算方法，从传统偶然发现到计算机辅助药物设计。•新药开发（drugdevelopment）是在得到NCE后，通过各种评价使其成为可上市的药物。新药开发流程现代新药研发，一条漫长的道路临床前药理学临床前安全性筛选数以百万计化合物想法药物10-15Years1-2产品研究开发I期015510临床药理学与安全性II期III期漫长周期：10年高额研发费用：8亿美元创新药物的分类首创性药物（pioneeringdrug）模拟创新药物（follow-ondrug）•药物靶标是全新的生物大分子•以新的靶点确证而起始的研发项目•由生物学研究为引擎，为生物学驱动•投入巨大，持续时间长，风险大•靶标结构明确，有已知的活性化合物或药物作为参考•以化学为驱动•研发的药物是模仿性的跟进（me-too），或者优于已有的药物（me-better）模拟创新药物的必要性•世界各大药厂至少投入一半的资源实施这个策略•同一靶标，多个结构相近的新药上市•病人更多选择，药品价格不再被垄断•研发速度快，投入较少，风险较低•模拟创新药物可能能克服已有药物的不足NOHOOSHNOHOONHOOCaptoprilEnalapril•例如，降压药依那普利能克服卡托普利的副作用（皮疹、瘙痒等）•可开发化学空间逐渐在减少•药物的耐药性也呼唤新的模拟创新药物•知识产权的需要一个理想新药所具备的条件新药：指化学结构、药品组分和药理作用不同于现有药品的药物。•满足临床医疗的要求•市场广阔•靶标明确，作用机制清楚、新颖•具备理想的药理活性和安全性•急性、慢性、毒性实验数据清楚可靠•理想的药代动力学性质•容易制备，成本可行•没有药物-药物相互作用•可口服•能使药政部门加速审批•具有足够长的专利保护期新药研究的三个重要阶段•先导（导向）化合物的发现hit,leadcompound，通过各种途径、方法或手段获得的，具有一定生物活性的新的结构类型化学物质。•先导化合物的优化modificationandoptimization对先导化合物做进一步的结构修饰和改造，提高活性、稳定性、选择性、药代动力学性质等，降低毒性。衍生出选择性高、安全性好、活性强的新的药物。•临床与开发研究计算机辅助药物设计新药研究和开发的过程新药发现阶段（drugdiscovery,R）新药开发阶段（drugdevelopment,D）靶分子的确定和选择靶分子的优化先导化合物的发现先导化合物的优化分子生物学药物化学临床研究药代动力学研究毒理学研究新药注册申报药物开发临床前研究Pre-clinicalStudies广泛的动物实验→药效&副作用的相应参数•药物的作用机制•动物安全性和毒性（包括急性和慢性的毒性研究）•ADME参数（药代动力学）•生物利用度，口服生物利用度•药物剂型试验药物临床研究Clinicaltrials测试药物对人的安全性和有效性•一期临床：*初步测试药物对人的安全性，药代动力学（ADMET）性质，药物-药物，药物-食物相互作用*20–80例健康志愿受试者，为期一年•二期临床：*测试药物疗效、适应症和不良反应（与安慰剂对照）*200–300例患者，为期两年•三期临床：*长期使用后出现的不良反应，继续考察新药的疗效*1000–5000例患者，为期三年高回报的新药药品名针对疾病最好的年销售额（亿美元）公司Lipitor血脂障碍136.96PfizerPlavix动脉粥样硬化93.18BMSSeretide哮喘81.48GSKAbilify精神分裂症73.63OtsukaCrestor血脂障碍70.21AstraZenecaLosec消化疾病62.60AstraZenecaSeroquel精神分裂症61.77AstraZenecaDiovan高血压60.53NovartisSingulair哮喘54.79MerckZocor血脂障碍54.45MerckPatentcliff高回报的新药——立普妥辉瑞公司（Pfizer）：Lipitor，阿托伐他汀HOOOHOHOHONOHOHOHOFNHOMevastatin(naturalproduct)Atorvastatin(syntheticcompound)•1999年900亿美元辉瑞收购了Warner-Lambert•1996年上市，耗资6亿美元•1997年销售额：8.65亿美元•总销售额1250亿美元Blockbuster!•1984年Warner-Lambert公司开始研发•20世纪60年代，日本一家公司开始研发HMG-CoA酶抑制剂高回报的新药？——沉痛的代价•52病人在服用期间死亡•1990年上市•2001年停止销售•横纹肌溶解综合征以及由此导致的肾病拜耳公司（Bayer）：Lipobay，西立伐他汀NOHOHOHOFNHOOHOHOHONFOAtorvastatinCerivastatin•20世纪50~60年代广泛使用，用于阻止女性怀孕早期的呕吐•“海豹畸形婴儿”出生，因为该药妨碍了对胎儿的血液供应Thalidomide，反应停NHOONOONHOONOO•仅在严格控制下被用于治疗某些癌症、麻疯病等镇静作用强烈致畸苗头化合物（hit）验证、先导物（lead）发现和候选药物选择是现代药物研发中的三个重要环节。苗头化合物：是指对药物靶点有初步活性的化合物，它是在先导物发现之前被初步证实有潜力成为先导物的化合物。活性强度不是判断苗头化合物的唯一指标，多数苗头化合物在除活性之外的其他方面可能存在固有的缺陷，导致成药性较差。仅有很少数的苗头化合物能最终发展成为先导物。由苗头演化成先导物（hit-to-lead）是新药研发的必经阶段先导物：又称原型（prototype）或母体（parent）化合物，是通过各种物理或化学途径与方法获得的具有某种生物活性的分子。先导物必须具有类药特征（drug-like）1.在药效学上，先导物要具有活性和明确的作用机理、方式和环节，也应存在剂量（浓度）和活性的相关性，同时构效关系要明确。2.先导物在药代动力学性质上，应达到ADME的基本要求。3.在物理化学性质上，先导物的相对分子量不宜超过400；水溶解度应大于10µg/ml；clogP在0~3.0.4.在化学结构上，先导物一般含脂肪或芳香环数1~5个，可旋转的柔性键2~15个，氢键给予体不超过两个，氢键接受体不多于8个。此外先导物的结构和其他类型还应有新颖性，能获得专利。先导化合物的优化为什么进行优化？通过化学的方法和手段对其分子结构进行结构修饰改造以减少并消除不利因素，以便顺利进行下一步的动物或临床试验。先导化合物的活性、毒性或其他性质不理想，不能成药NNNNNHNNNNOFFUK-107,543Maraviroc优化的分类：•根据化学经验进行优化•根据已有的实验数据优化（结构-活性关系，SAR）•根据化合物的结合模式进行优化（合理药物设计）先导化合物的优化先导化合物存在着某些缺陷，利用药物化学的方法：•提高活性•提高化学稳定性•降低毒性•改善药代动力学性质•提高选择性小分子化学药物的宏观性质Ruleoffive:分子量500油水分配系数（LogP)5.0氢键给体个数=5氢键受体个数=10可旋转键、极性表面积、药物的稳定性、药物对穿越血脑屏障的影响，等等第一节先导化合物的发现leaddiscovery•一般而言，先导化合物的发现是新药研究的起始点。先导化合物的发现有多种途径和方法。从天然产物得到先导化合物1以现有药物作为先导化合物2用活性内源性物质作先导化合物3利用组合化学和高通量筛选得到4先导化合物发现的途径和方法利用计算机进行靶向筛选得到5•天然产物及其衍生物在创新药物研究中具有重要的地位。统计显示现代医学应用的化学药物中，天然来源的化合物超过30%，目前临床应用的化学药物50%以上是由天然产物结构修饰产生的。一、从天然产物得到先导化合物（fromnaturalproductsources）•青蒿素（artemisinin）是从中药青蒿中分离出的抗疟有效成分，为新型结构的倍半萜过氧化物。实验证明其对耐氯喹的疟原虫有极高的杀灭作用。后采用结构修饰的方法合成了抗疟效果更好的蒿甲醚（artemether）和青蒿素琥珀酯（artesunat），疗效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低。二、以现有药物作为先导化合物（fromapproveddrugs）•1.由药物副作用发现先导物•药物对机体常有多种药理作用，用于治疗的称治疗作用，其他的作用通常称为副作用。•在药物研究中，常可以从已知药物的副作用出发找到新药，或将副作用与治疗作用分开而获得新药。•例如吩噻嗪类抗精神失常药氯丙嗪（chlorpromazine）及其类似物，是由结构类似的抗组胺药异丙嗪（promethazine）的镇静副作用发展而来的。•磺酰脲类降血糖药甲苯磺丁脲（tolbutamide）是根据磺胺类药物降血糖的副作用经结构改造而发现的。抗菌药氨磺丁脲（carbutamide）具有降低血糖的副作用，但不能用作降糖药，因为其抗菌作用会导致细菌的耐药性增强。将氨磺丁脲的氨基用甲基取代，得到甲苯磺丁脲（tolbutamide），消除了抗菌作用，成为第一代磺酰脲类降血糖药。而在发现了磺胺利尿的副作用系抑制碳酸酐酶的结果之后，先后合成了许多磺酰胺类利尿药，如呋塞米（furosemide）及吡咯他尼（piretanide）等都有很强的利尿作用。深入的研究还发现furosemide、piretanide的利尿作用主要不是抑制碳酸酐酶。•2．通过药物的代谢研究发现先导化合物药物代谢是指在酶的作用下将药物（通常是非极性分子）转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外。•药物通过代谢过程，可能被活化，也可能被失活，甚至转化为有毒的化合物。•可选择其活性形式，或考虑可以避免代谢失活或毒化的结构来作为药物研究的先导物。NNOClNNOClOH地西泮奥沙西泮NNOONNOOOH保泰松羟布宗3.以现有突破性药物作为先导化合物原型药物(Prototypedrug)“me-too”药物•避开“专利”药物的产权保护，以现有的药物为先导物进行研究，其药效和同类的突破性的药物相当，具有自己的知识产