代表药物——地西泮3、化学合成+NNCH3OClCH3OH(CH2)6N4HClClNCOCH3COCH2ClC6H12ClCH2COClClNHCH3COC2H5OHFe,HClCH3SO4-ONClCH3CH3C6H5(CH3)2SO4ONCl甲基化还原酰化环合NNNN乌洛托品3-苯-5-氯嗯呢(五)巴比妥类药物的合成通法以丙二酸二乙酯为原料NH2CONH2CH3CH2ONaHNNHOOOR1R2OOOOR1R2OOOOCH3CH2ONaR1BrOOOOR1CH3CH2ONaR2BrR1,R2不同时,先引入较大取代基(五)异戊巴比妥的合成通法R1,R2不同时,先引入较大取代基三、二苯并氮杂卓类六)合成NHNOClNOClBrNOClNONH2COCl2Br2NH3氯甲酰化溴代NHNOClNOClBrNOClNONH2COCl2Br2NH3-HBr消除形成双键氨化5多巴胺------珍爱生命,远离毒品多巴胺冰毒(甲基苯丙胺)麻黄碱海洛因摇头丸6、合成路线ClNH2ClOOHClNHOOHClNHClNHSNSClNNSClN.HClCu150.C,pH5~6Fe200.CS,I2170.CHCl+NClNaOH,Ullmann(一)典型药物重氮化取代脱水环合Grignard反应脱水3、合成3二、硫杂蒽类(噻吨类)8比较:解热镇痛药与镇痛药作用部位外周中枢作用靶点环氧合酶阿片受体不能代替吗啡类使用它只对慢性钝痛有良好的作用牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛无成瘾性9是对痛觉中枢有选择性抑制作用,使疼痛减轻或消除的药物不影响意识不干扰神经冲动的传导不影响触觉及听觉等镇痛药吗啡合成镇痛药吗啡样镇痛作用的肽类物质又称为阿片类镇痛药药物(OpioidAnalgesics)10吗啡的结构改造小结克服Morphine易上瘾、呼吸抑制等副作用酚羟基醚化常可导致镇痛活性降低,故为必需基团N为镇痛活性的关键,不同取代基取代可从激动剂转为拮抗剂6位醇羟基醚化或酯化镇痛作用增强,成瘾性加强。7,8位双键可被还原,镇痛活性及成瘾性均增加112)合成C2H5OHC2H5OH全合成路线12HCOOHOHONNNONOHNHNHOOOONaOHNNOONHNaNO2,H2SO4NNOONHNOHFe,HClNNOONH2NH2NNOONHNH2ONaOHNNOOHNNNaOHNNOONN.H2O(CH3)2SO41,嘧啶环2,嘌呤环半合成13茶碱甲基化NNOOHNNNaOHNNOONN.H2O(CH3)2SO4(7-methyl-theophylline)咖啡因尿酸合成(吡拉西坦)14CH3ONaNH3ClCH2COOEtNHONNaONOOONONH2O16溴丙胺太林的合成Br-OOONH3CCH3CH3CH3CH3+OOOOHCOOHClC6H5OHNaOH,CuCOOHOH2SO4Zn,NaOHNaCNCH2COOHOCN1)NaOH2)HClOCOOHHOCH2CH2N(CH(CH3)2)2CH3BrOOONH3CCH3CH3CH3醚化脱水环合还原氰基取代氰基水解酯化季铵化内源性拟交感胺的生物合成N-Methyl-transterase4HOHOHNOH(R)(-)-肾上腺素(L)(R)(-)-Adrenalin(L)HONH3+OOHONH3+OOHO(S)(-)-Tyrosine(L)(S)(-)-多巴(L)(S)(-)-Dopa(L)1TyrosinehydroxylaseHOHONH2OHHONH2HO多巴胺Dopamine(R)(-)-去甲肾上腺素(L)(R)(-)-Norepinephrine(L)3Dopamine-hydroxylase2AromaticL-aminoaciddecarboxylaseHOHOHNOHCH3R-(-)-EpinephrineHOHOHOHOClOPOCl3,ClCH2COOHCH3NH2,HClHOHOHNCH3OHH2/Pd-CNH3d-(CHOHCOOH)2.HClHOHOOHNCH3.HClHOHOHNOHCH3酒石酸拆分(R)-Epinephrine的合成:手性拆分目前我国主要从麻黄中分离提取。还可用发酵法制取。CH3HNOHCH3HOHCH3OHO+啤酒酵母CH3NH2HOHNCH3CH3H2/Pd-CSaccharose麻黄碱的制备马来酸氯苯那敏的合成Sandmeyer反应Leuckart反应氯化缩合缩合成盐22盐酸普鲁卡因合成路线H2NCOON.HCl结构剖析:O2NCH3Na2Cr2O7H2SO4O2NCOOHHOCH2CH2N(C2H5)2二甲苯O2NCOONFe/HClpH4.2H2NCOONHClAcetoneH2NCOON.HCl原料如何合成?氧化酯化还原成盐23原料的合成:硝化合成路线(盐酸利多卡因)硝化还原酰化取代成盐普萘洛尔的合成路线酒石酸美托洛尔的合成路线美西律的合成路线胺碘酮的合成路线Captopril的合成氯吡格雷的合成华法林的合成奥美拉唑的合成第一节抗溃疡药(AntiulcerDrugs)重新看奥美拉唑的合成第一节抗溃疡药(AntiulcerDrugs)昂丹司琼的合成盐酸伊托必利的合成第三节促胃动力药(prokinetics)联苯双酯的合成联苯双酯的代谢第四节肝胆疾病辅助治疗药物AdjuvantforHepaticandBiliaryDiseases阿司匹林作用机制阿司匹林的合成扑热息痛的合成工艺成熟,污染严重,质量难保证副反应2)钯碳还原法3)Beckmann重排法1)铁粉还原法[肟化]H2NOHHCI[Beckmann重排法][重排]无污染,无对氨基酚中间体,价格高一、3,5-吡唑烷二酮类2.羟布宗的合成膜磷脂抑制甾体抗炎药PGF2PGE2TXA2前列腺素合成酶血栓素合成酶(血小板)PGI2前列环素合成酶(血管内皮)LT白三烯脂氧酶花生四烯酸磷脂酶A2非甾体抗炎药抑制收缩支气管白细胞趋化诱发炎症参与过敏反应抑制血小板凝集扩张血管收缩支气管收缩血管收缩子宫舒张支气管扩张血管收缩子宫诱发炎症保护胃黏膜促进血小板聚集收缩血管环氧合酶PGH2非甾体抗炎药的作用机理吲哚美辛合成双氯灭痛的合成布洛芬的合成萘普生的合成三、芳基烷酸类吡罗昔康的代谢吡罗昔康的合成•塞来西布合成环磷酰胺的合成•本品的无水物为油状物,在丙酮中和水反应生成水合物而结晶析出[氟化][甲酰化]5-氟尿嘧啶的合成[缩合][水解]阿糖胞苷的合成小结1、什么是烷化剂?什么是抗代谢抗肿瘤药物?举例说明。2、试述前药环磷酰胺的作用原理?3、掌握重点药物(盐酸氮芥、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、顺铂等)的结构和临床应用。4、5-氟尿嘧啶合成。5、了解抗肿瘤抗生素类药物及天然抗肿瘤药物。511、抗生素按化学结构可分为哪几大类?各举一例药物。2、为什么青霉素G不能口服?而青霉素V却可以口服?为什么青霉素G的钠盐或钾盐必须做成粉针剂型?3、简述寻找耐酸、耐酶、广谱青霉素的研究方法。思考题52(1)酰氯法(2)酸酐法(3)DCC法(4)固相酶法得到6-APA后,再与相应的侧链酸进行缩合,方法有:4、半合成青霉素的合成55小结•重点药物–青霉素、头孢氨苄、克拉维酸•半合成青霉素和半合成头孢菌素–改造方法、分类特点–6-APA、7-ADCA、合成•β-内酰胺抗生素结构特征和构效关系•β-内酰胺抗生素和酶抑制剂增效的原理氯霉素的合成沈家祥路线诺氟沙星的原合成工艺缩合环化乙基化水解缩合58诺氟沙星的合成改进59环丙沙星合成路线1β-酮酸酯60乙氧亚甲基化环丙胺化环丙沙星合成61路线2环丙沙星合成吡喹酮的代谢吡喹酮的合成抗寄生虫药antiparasiticdrugs63氯喹的合成雄性激素天然:丙酸睾酮改造:甲睾酮蛋白同化激素:苯丙酸诺龙雌激素1)甾体雌激素天然甾体:雌二醇改造:炔雌醇2)非甾体雌激素:己烯雌酚3)雌激素拮抗剂:他莫昔芬孕激素天然:黄体酮改造:炔诺酮拮抗剂:米非司酮丙酸睾酮甲睾酮苯丙酸诺龙雌二醇炔雌醇己烯雌酚他莫昔芬黄体酮炔诺酮米非司酮性激素总结
本文标题:典型药物合成
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