氯吡格雷治疗的药学基础

关注抗血小板治疗的药品质量和安全性－氯吡格雷治疗的药学基础提要氯吡格雷的主要药理学特性药物基因组学/药物相互作用影响氯吡格雷作用的因素氯吡格雷的活化活性代谢物非活性代谢物(SR26334)CYP2C19是氯吡格雷活化的重要催化酶85%15%氯吡格雷：药代动力学特性氯吡格雷是一个前体药(自身没有活性)85%在肠道被脂酶水解灭活15%在肝脏转化为活性代谢物，起主要催化作用是CYP3A4、CYP2C19、CYP2B6、CYP1A2也有一定作用。血浆半衰期为6小时，活性代谢物半衰期为30分钟4倍剂量，可使活性代谢产物浓度加倍肝硬化病人血药浓度明显增高，但活性代谢产物浓度和抗血小板药效与健康人相似氯吡格雷：药效动力学特性活性代谢物与血小板P2Y12受体不可逆结合,使血小板永久失活口服后2小时逐渐显效，连续用药5天达稳态(聚集率抑制50%)停药5天血小板聚集功能恢复75mg氯吡格雷是动脉粥样硬化血栓形成的适宜治疗剂量N=20N=20N=21N=30N=21N=11N=22N=20N=20N=19N=24N=19N=17N=20DAY7DAY28氯吡格雷安慰剂10mg25mg50mg75mg100mg250mgb.i.d.-20-100102030405060Mean%Inhibition血小板聚集抑制噻氯吡啶BoneuB,DestelleG(onbehalfofCAPRIEstudygroup).Plateletanti-aggregatingactivityandtoleranceofClopidogrelinatheroscleroticpatients.Thrombo&Haemo.1996;76(6):939-943氯吡格雷：药物基因组学CYP2C19慢代谢者氯吡格雷的活化降底，活性代谢物减少，抗血小板活性降低慢代谢者中间代谢者快代谢者、超快代谢者CYP2C19慢代谢型患者服用氯吡格雷疗效不充分MegaJLetal.NEngJMed2009;360onlinejournal2009年初法国Mega率领的研究小组，在不同CYP2C19基因型ACS患者中，观察到慢代谢型患者随访一年的心血管事件率明显上升。心梗/卒中/心血管死亡支架血栓形成2010年3月美国FDA关于波立维安全性警示•波立维主要依赖于CYP2C19代谢生成活性代谢产物，发挥抗血小板疗效。•常规剂量的波立维在CYP2C19慢代谢型患者，体内活性代谢物生成减少，抑制血小板聚集功能可能下降•慢代谢型的ACS或接受PCI治疗的患者，常规剂量波立维治疗下心血管事件率可能较正常代谢型患者上升•CYP2C19基因型在美国是可以检测的，检测结果或可作为医生调整治疗策略的参考标准•对于CYP2C19慢代谢型患者，可考虑调整治疗策略美国FDA关于波立维安全性警示－中国相关情况•在慢代谢型患者标准剂量下波立维抗栓疗效可能不充分，增加剂量（600mg负荷量/150mg每天维持量），可以获得更高的血小板抑制反应性，但是否带来临床获益尚需进一步研究结果证实。•CYP2C19基因型存在种族差异，中国人的代谢型分布与白种人不同。•在中国，CYP2C19基因型目前尚难作为常规临床检测，无法作为医生选择临床治疗策略的参考。•在取得进一步研究证据之前，医生应结合临床实践，继续处方波立维作为缺血性卒中患者的二级预防长期抗栓用药。我国汉族CYP2C19基因型分组的构成比37%49%14%快代谢型中间代谢型慢代谢型CYP2C19多态性是氯吡格雷反应多样性的原因之一我国汉族人中约14％的人群属CYP2C19慢代谢者，这部分人体内的活性氯吡格雷生成速率缓慢，所以不能减低氯吡格雷标准给药剂量(2)(70)(28)Dataonfile.2010MarCYP2C19慢代谢型受试者，增大氯吡格雷剂量可获得更强的抗血小板聚集抑制作用细胞因素•COX-1抑制不充分（ASA）•COX-2mRNA过度表达（ASA）•血小板更新加速•CYP3A代谢活性降低•ADP暴露增加•P2Y12/P2Y1旁路上调临床因素•依从性差•剂量不足•吸收差•药物间相互作用•其他：糖尿病/胰岛素抵抗、BMI指数、吸烟AngiolilloDJetal.JAmCollCardiol.2007;49:1505-1516.血小板反应多样性的可能机制BhattDL.JAmerCollCardiol2004遗传因素•CYP基因多态性•GPIa基因多态性•P2Y12基因多态性•GPIIIa基因多态性•COX-1基因多态性血小板反应多样性遗传学因素:在氯吡格雷反应多样性变化中只占15%!氯吡格雷与PPI的相互作用肝脏主要代谢酶：细胞色素P450(CYP3A4,CYP2C19)ADPreceptor(P2RY12)细胞色素P450(CYP2C19)：氯吡格雷与PPI的共同代谢途径，PPI可竞争性抑制CYP2C19活性降低活性氯吡格雷血药浓度降低血小板聚集抑制率缺血性事件率可能上升？回顾性研究MEDCO显示：PPI可能减弱氯吡格雷效能PPI联合氯吡格雷治疗，使心血管事件率升高!氯吡格雷活性代谢物成分检测：与奥美拉唑同时服用Day5–75mgNominalTime(h)0.00.51.01.52.00510152025ClopidogrelaloneClopidogrel+OmeprazoleLOQ=0.500ng/mLNominalTime(h)Day1–300mg0.00.51.01.52.02.53.0(ng/mL)0102030405060ClopidogrelaloneClopidogrel+OmeprazoleLOQ=0.500ng/mL•Consistentlyaftera300mgloadingdoseandanadditional4-day75mgmaintenancedoseofclopidogrel,theactivemetaboliteH4wasdecreasedafterco-administrationwithomeprazoleby:–42-46%forCmax–40-45%forAUC0-24•Mean(SD)plasmaconcentrationofactivemetaboliteH4aftera300mgloadingdose(left)and75mgmaintenancedose(right)药效学：与奥美拉唑同时服用血小板聚集抑制率下降Estimatesoftreatmentdifference(90%CI)=8.00(4.71to11.28)Meaninhibitionofplateletaggregation(IPA)wasdiminishedby47%(24hours)and30%(Day5)whenPlavixandomeprazolewereadministeredtogetherMaximumPlateletAggregationIntensityInducedbyADP5μM,after5DaysofClopidogrelRepeatedDosing(Mean±SEM)020406090100D1Pre-doseTime(inDay)MAI(%)InducedbyADP5µMD2Pre-doseD5T2D5T4D5T68070503010ClopidogrelAloneClopidogrel+Omeprazole80mgTreatment:Consistentlyaftera300mgloadingdoseandanadditional4-day75mgmaintenancedoseofclopidogrel,theactivemetaboliteH4wasdecreasedafterco-administrationwithomeprazole12hoursapartby:–55-56%forCmax–47-53%forAUC0-24NominalTime(h)Mean(SD)H4Concentration(ng/mL)Day5-75mg0510152025ClopidogrelaloneClopidogrel+OmeprazoleLOQ=0.500ng/mLDay1-300mgMean(SD)H4Concentration(ng/mL)0ClopidogrelaloneClopidogrel+OmeprazoleLOQ=0.500ng/mL50403020101.50.50.01.02.02.53.00.50.01.01.52.0•Mean(SD)plasmaconcentrationofactivemetaboliteH4aftera300mgloadingdose(left)and75mgmaintenancedose(right)氯吡格雷活性代谢物成分检测：与奥美拉唑间隔12小时服用•PrimaryEndpoint:–MaximumPlateletAggregationIntensity(%)inducedbyADP5µMatDay5Mean±SEMofMaximumPlateletAggregationIntensity(%)inducedbyADP5µM–pharmacodynamicpopulationMAI(%)inducedbyADP5µM0102030405060708090100Time(inDay)clopidogrelaloneclopidogrel+omeprazole80mgTreatment:D1Pre-doseD2Pre-doseD5T2D5T4D5T6Estimatesoftreatmentdifference(90%CI)=5.63(2.77to8.50)Meaninhibitionofplateletaggregation(IPA)wasdiminishedby37%(24hours)and21%(Day5)whenPlavixandomeprazolewereadministered12hrapart药效学：与奥美拉唑间隔12小时服用血小板聚集抑制率下降2009年11月更新的FDA关键信息不推荐任何情况下联合服用氯吡格雷和奥美拉唑（同时服或间隔12小时服用均应避免）。目前FDA还没有足够证据来阐明氯吡格雷和其它PPI间的相互作用。接受氯吡格雷治疗的患者，如果需要，可以选择组胺H2受体拮抗剂如雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁用于抑酸治疗，但需禁用西米替丁（它是CYP3A4抑制剂，干扰氯吡格雷抗血小板效应）。接受氯吡格雷治疗的患者如果正在服用或准备开始服用奥美拉唑（包括OTC类药物）时，需要向医生咨询，谨慎评估风险。在取得全面研究证据之前，鉴于波立维预防血栓所致心血管或卒中事件的确切临床获益，医生应继续处方波立维，患者应持续应用波立维。标准剂量氯吡格雷+奥美拉唑vs.标准剂量氯吡格雷+泮妥啦唑:VASP-PRI结果AngiolilloDJetal.ClinPharmacolTher2011;89:65–742010年10月FDA再添新警示：避免合用波立维和奥美拉唑，泮妥啦唑可能是一个可选择的替代治疗方案•针对避免PPI类药物与氯吡格雷合用的推荐,仅限于奥美拉唑，而非全类别的PPI。因为并非所有PPI都对CYP2C19有相同的抑制作用，从而干扰氯吡格雷活性代谢物的体内转化。•泮妥啦唑可能是PPI药物类别中可供选择的替代治疗，它对CYP2C19的抑制较弱，因而不像奥美拉唑那样降低氯吡格雷的疗效。•在取得全面研究证据之前，鉴于波立维预防血栓所致心血管或卒中事件的确切临床获益，医生应继续处方波立维，患者应持续应用波立维。抑制CYP3A4引起