基因检测指导氯吡格雷用药意义及个体化用药分析

氯吡格雷氯吡格雷是一种血小板聚集(PA)抑制剂,其活性代谢产物可选择并不可逆地与血小板表面二磷酸腺苷(ADP)受体P2Y12结合,减少ADP结合位点,阻断ADP对腺苷酸环化酶的抑制作用,从而抑制PA。背景近年来，我国人群急性冠状动脉综合征及脑卒中的发病率与病死率呈明显上升且呈年轻化趋势。氯吡格雷是目前世界范围内使用最广泛的血小板二磷酸腺苷（ADP）受体抑制剂，它和阿司匹林的双联抗血小板治疗已成为防治心脑血管疾病的药物基石，被广泛用于预防ACS患者缺血性事件复发及经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后支架内血栓形成，短暂性脑缺血发作及轻型脑梗塞及脑动脉狭窄及脑血管支架术后病人。背景近些年，临床涌现出越来越多的新型抗血小板药物，表现出抗血小板作用更快更强更持久的、个体差异小等优势，但氯吡格雷仍具有不可替代的临床地位。氯吡格雷在预防急性血管事件发生方面优于阿司匹林；对于高危患者，预防效果更明显，抗血栓作用强，安全性较高；对于不耐受阿司匹林的患者，氯吡格雷表现出一定的优越性，可以用于阿司匹林的替代治疗。氯吡格雷的应用现状临床应用最广泛的P2Y12抑制剂众多大型临床研究肯定疗效众多权威指南一线推荐药物重要临床试验氯吡格雷•CAPRIE•CURE•CLARITY-TIMI28,•COMMIT•CREDO•ARMYDA-8RELOAD-ACS•CURRENTOASIS7•COGENT普拉格雷•TRITON-TIMI38•TRILOGY替格瑞洛•PLATO•PEGASUS-TIMI54GilletteM,etal.CurrAtherosclerRep.2016Jun;18(6):35.氯吡格雷的适用于绝大多数冠心病患者氯吡格雷适用于绝大多数冠心病患者•单药用于所有不耐受阿司匹林的患者•与阿司匹林联合(DAPT)用于所有高危患者•高危稳定性CAD患者•所有ACS患者•所有血运重建(PCI&CABG)患者冠心病(CAD)稳定性CADACS药物治疗阿司匹林不耐受者高危稳定性CAD患者血运重建PCICABG药物治疗DAPT溶栓(STEMI)辅助溶栓血运重建PCICABG脑血管的应用是非心源性缺血性脑卒中或TIA急性期治疗和二级预防的主要抗血小板药物，指南中推荐其可作为单药治疗的首选抗血小板用药，以及高危非致残性缺血性脑血管事件（包括高危TIA或轻型卒中和伴有症状性颅内动脉严重狭窄的缺血性脑卒中或TIA患者的双联抗血小板用药，临床应用广泛。氯吡格雷并未“过时”氯吡格雷是应用范围最广泛、临床研究最深入的P2Y12抑制剂尽管新型P2Y12抑制剂(替格瑞洛/普拉格雷)的抑制血小板聚集作用较强，但氯吡格雷在各大指南中依旧保持最高级别推荐对于部分人群而言，氯吡格雷是不可替代的P2Y12抑制剂与新型P2Y12受体抑制剂相比，氯吡格雷疗效相当，出血风险明显更低•入选氯吡格雷组的患者具更高基线风险（所有P﹤0.0001）主要终点和次要终点、MACE、NACE，支架内血栓发生率两组均无差别普拉格雷/替格瑞洛组出血风险显著高于氯吡格雷组年龄（year）65vs.59女性（%）29.9vs.19.9PCI（%）92.1vs.96.7保守治疗（%）6.98vs.3.2氯吡格雷抵抗然而，部分患者在接受氯吡格雷治疗后血小板活性控制不佳，出现氯吡格雷抵抗，继而发生支架内血栓、心肌梗死等缺血性不良事件。氯吡格雷抵抗原因①基因多态性：②合并基础疾病：糖尿病，慢性肾病，吸烟等；③联合用药：质子泵抑制剂，钙离子拮抗剂，选择性五羟色胺再摄取抑制剂等。通过影响氯吡格雷代谢途径或提高血小板基础反应性，从而导致氯吡格雷抵抗。抵抗原因其中，CYP2C19基因多态性为氯吡格雷抵抗的主要机制。氯吡格雷的抗血小板治疗具有明显的个体差异，遗传因素是其中的重要原因。将基因检测应用于服用氯吡格雷的患者，是医师及临床药师开展个体化治疗的重要手段ＣＹＰ２Ｃ１９基因多态性氯吡格雷作为一种前体药物本身没有抗血小板活性，在体内被肠道吸收后经过ＣＹＰ４５０酶作用后才能形成具有抗血小板活性的代谢产物。ＣＹＰ２Ｃ１９是ＣＹＰ４５０家族成员之一，也是影响体内氯吡格雷代谢的关键酶。目前发现ＣＹＰ２Ｃ１９基因有２０余个等位基因，其中，ＣＹＰ２Ｃ１９＊１为野生型，ＣＹＰ２Ｃ１９＊２和ＣＹＰ２Ｃ１９＊３是目前研究最多的两个功能缺失型等位基因，可导致合成的蛋白没有酶的活性。抗血小板治疗的主要挑战：探索疗效与安全性之间的最佳平衡点缺血事件高风险出血事件高风险最佳平衡点血小板聚集抑制缺血风险出血风险事件发生风险Tello-MontoliuA,etal.FutureCardiol.2011May;7(3):381-402.血小板抑制的最佳平衡点(治疗窗)：疗效(缺血事件、低血小板抑制)与安全性(出血、高血小板抑制)的平衡挑战：如何实现疗效与安全性之间的最佳平衡？抗血小板治疗焦点的转变：关注缺血的同时更加关注出血风险TantryUS,etal.JAmCollCardiol.2013Dec17;62(24):2261-73.老年,贫血,慢性肾衰,低体重指数,糖尿病,出血史,三联抗栓治疗,替格瑞洛/普拉格雷治疗老年,贫血,慢性肾衰,高体重指数,糖尿病,心脏标志物升高,ACS病史,支架内血栓史,冠脉搭桥史事件风险(%)缺血风险出血风险治疗窗P2Y12受体反应性焦点转变：减少血栓事件→→→避免过度出血对于低反应性的关注度逐渐提高氯吡格雷基因检测2010年3月美国FDA提出黑框警告，需服用氯吡格雷者建议行CYP2C19(细胞色素P4502C19酶)基因型检测，使医师能够根据患者对氯吡格雷的代谢能力来调整患者的给药剂量。因此，在使用氯吡格雷的患者中，建议对患者个体基因型进行分型检测，综合考虑影响氯吡格雷使用剂量的相关因素，为患者制定个体化的治疗方案。基于CYP2C19基因多态性的氯吡格雷用药方案CYP2C19超快代谢型和快代谢型患者可以常规使用氯吡格雷；中代谢型和慢代谢型患者则考虑换用其他抗血小板药物，并结合患者的实际情况作出判断。一般情况使用普拉格雷或者替格瑞洛替换氯吡格雷，而对于出血风险较高的患者，如高龄、卒中史、出血史、血小板功能降低等，则建议选用其他不受CYP2C19基因多态性影响的抗血小板药物（西洛他唑，替罗非班，奥扎格雷。）还有一个研究建议，由于中间代谢型CYP2C19代谢酶活性相对较弱，有氯吡格雷抵抗的风险，有指南建议增加氯吡格雷剂量（150mg/d）。病例1患者，男性，48岁，因“头痛头昏3天，伴右侧肢体无力1天”入院。入院诊断：脑梗塞急性期、高血压病2级极高危，急性发作期，给予拜阿斯匹林300mg作为急性期的治疗，3日后度过急性期，拜阿斯匹林剂量调整为100mg/d作为常规预防，期间，患者诉胃部烧灼感，胃胀，考虑为拜阿司匹林引起的胃肠道症状，做氯吡格雷基因检测，明确患者基因型看是否可换用胃肠道不良反应相对较小的氯吡格雷替代治疗，基因检测结果回报提示患者基因型为携带CYP2C19等位基因1的纯合子，属快代谢型，可服用常规剂量氯吡格雷作为预防用药，改用氯吡格雷几日后未诉不良反应，患者病情好转出院，嘱其院外坚持服用氯吡格雷，不适随诊。病例2患者，男，67岁，因“头晕伴恶心、呕吐一天”入院。入院诊断：后循环缺血、腔隙性脑梗塞、高血压病2级极高危组。患者1年前确诊冠心病，医生建议其口服拜阿司匹林（100mg/d）作为冠心病二级预防，但患者服药后出现恶心呕吐等胃肠道不适反应，遂自行停药。本次入院，准备给予氯吡格雷片进行脑梗塞合并冠心病的二级预防，用药前，为患者行氯吡格雷基因检测，检测结果提示该患者携带两个突变的功能缺失型等位基因，为CYP2C19慢代谢型，对于这类患者，氯吡格雷活性代谢物下降，不能充分抑制血小板，药物疗效降低，可考虑换药或增加氯吡格雷剂量，于是停用氯吡格雷，改用替格瑞洛口服。病例3患者，男性，85岁，因“头晕2月余，再发6天”入院。入院诊断：后循环缺血、冠心病、支架植入术后。患者1年前因行冠脉支架术，常规服用拜阿司匹林片（100mg/d）及氯吡格雷片（75mg/d）预防支架内血栓形成，患者本在服用氯吡格雷片1年后停药，单用拜阿斯匹林预防血栓，但停用氯吡格雷后，患者胸闷不适感明显，考虑抗栓强度不够，在医师建议下，继续服用氯吡格雷联合拜阿斯匹林作为预防用药，后患者未再出现不适症状，于是一直采取此方案治疗，病例3本次因头晕入院，患者入院后见宣教资料中提到服用氯吡格雷的患者可做基因检测明确基因型，于是要求进行基因检测，基因检测结果提示患者基因型为携带一个CYP2C19功能缺失等位基因和一个野生型基因的杂合子，属中间代谢型，该代谢类型通常需要服用氯吡格雷225mg或者换用替格瑞洛才能达到疗效，医师考虑到患者年龄偏大，且联合应用拜阿司匹林，辅检结果亦未见支架内血栓形成，若随意加大剂量，容易诱发出血事件，故未予改变剂量，延续之前治疗方案，患者病情好转出院。由以上3个病例可以看出，氯吡格雷基因检测，对患者制定用药剂量具有重要的参考价值，不同的基因类型，需制定不同的用药方案，但这一方案不能单纯由基因检测结果报告中的药师建议决定，更重要的是结合患者自身的具体情况以及合并用药情况综合考虑。病例1和病例2中的患者，均为单药抗血小板，直接通过基因分型可帮助临床确定用药方案。而在临床中，我们经常会遇到如病例3中的双联抗血小板，针对多药联合抗血小板的患者，我们的用药方案不能仅由基因检测结果做决定，多联抗血小板本身增大了出血等副反应发生的几率，因此若需加量应慎之又慎，盲目加量可能弊大于利。同时，我们还应该重视的是，患者合并使用与氯吡格雷有相互作用的药物时，应分析该药物对氯吡格雷药效的影响。同时，我们在调整剂量或调整用药后，都应监测患者的凝血功能、血小板聚集抑制率等指标，并关注患者疾病的恢复情况以及不良反应的发生情况。氯吡格雷与质子泵抑制剂在临床上经常会见到的氯吡格雷与质子泵抑制剂（PPIs）联用的情况，此时应避免选择主要经CYP2C19和CYP3A4代谢的质子泵抑制剂奥美拉唑和埃索美拉唑，如确需使用，可考虑选择泮托拉唑或雷贝拉唑，或使用H2受体拮抗剂雷尼替丁等，以避免应药物相互作用而降低氯吡格雷的抗栓效果。小结氯吡格雷临床治疗心脑血管疾病的重要性已被证实，而CYP2C19酶基因多态性影响了其抗血小板的作用，如何通过基因检测实现个体化用药是我们应该思考的问题。可以肯定的是，氯吡格雷的代谢除了与基因相关还与其他非遗传因素相关。虽然我们不能通过单一的基因检测来进行常规的指导治疗，但就目前而言，在基因检测结果的依托下，综合患者的自身情况以及合并用药情况给患者制定适合宜的用药方案，是医生和临床药师对患者实施个体化用药重要的一步。谢谢