不对称合成

第9章不对称合成1K.BarrySharplessRyojiNoyoriTheNobelPrizeinChemistry2001fortheirworkonchirallycatalysedhydrogenationreactionsWilliamS.Knowlesforhisworkonchirallycatalysedoxidationreactions2不对称合成的意义•天然有机化合物大多有旋光现象.自然界的手性分子绝大多数是以单一对映异构体的形式存在的，如糖是D-构型的，氨基酸则是L-构型的。由这些单一构型的有机小分子所形成的生物大分子如酶、核酸等因而也是具有手性的•生物大分子的这种不对称性一方面决定了它们在进行各种生化反应时具有极高的立体专一性，另一方面对外来的、互为对映异构的化合物则表现出识别能力的差异，因而体现出不同的生理活性3不对称合成的意义•手性药物成为医药界的一次重大变革。药物对杂质的要求是很严格的。因为杂质对人体健康的影响很大，所以药物的纯度一般要求在98%以上，并对2%以下的杂质要明确其性质和副作用。而对于外消旋体药物来讲，等于有50%的杂质，因此用单一对映体（即手性药物）供药成为现代医药工业一项迫切的任务。•当对映异构化合物以某种特定的用途，如作为治疗药物使用时，对映异构体所表现出的生理活性可能很不相同，甚至截然相反4(S,S)-异构体的甜度是蔗糖的200倍，而其他异构体却呈苦味H2NHNCOOMeHOOCOPh阿斯巴甜H2NHNCOOMeHOOCOPh治疗帕金森氏综合症的有效药物不能透过血脑屏障而产生严重的副作用HOHONH2COOHL-多巴HOHONH2COOH治疗帕金森氏综合症的有效药物(R)-thalidomide(S)-thalidomide对孕妇起镇定作用导致胎儿畸形NHNOOOONNHOOOO5•在立体化学中,不能与镜象叠合的分子叫手性分子,而能叠合的叫非手性分子.镜象与手性的概念•一个物体若与自身镜象不能叠合,叫具有手性.左手和右手不能叠合左右手互为镜象•在有机化学中,凡是手性分子都具有旋光性(有些手性分子旋光度很小);而非手性分子则没有旋光性.6R-乳酸S-乳酸如构型及表达式:R、S构型的确定·在最小基团背面看；·其余三个基团原子序数：大→中→小连接；·顺时针：R；反时针：S。HOHCH3COOHHH3CCOOHOH7局部面Re和Si的描述关于局部面两侧的立体化学描述，如果三个基团a,b,c有abc的顺序ROR'cabSiReacbReSi8治疗结核病的药物会导致失明治疗孕妇的早期妊娠反应具有强烈的致畸活性获得单一对映体的途径手性源(chiralpool)合成前手性底物不对称合成外消旋体拆分防止“外消旋化”“立体选择性”反应，如手性催化、手性诱导、生物催化结晶法衍生法酶法色谱法9a.手性源的不对称反应（chiralpool）手性源S*经不对称反应进入了新的手性化合物T*中。S*T*b.手性助剂的不对称反应(chiralauxiliary）藉助于手性助剂与反应底物A作用而成为手性中间体AS*，经不对称反应得到新的反应中间体S*T*，回收S*后，得到新的手性产物T*。S*T*AAS*S*T*10c.手性试剂的不对称反应(chiralreagent)•底物A在进行不对称反应中加入手性试剂S*，得到反应产物为新的手性化合物T*，而手性试剂能部分被回收。d.不对称催化反应(chiralcatalysis)•在底物A进行不对称反应时加入少量的手性催化剂cat*,使它与反应底物或试剂形成高反应活性的中间体，催化剂作为手性模板控制反应物的对映面，经不对称反应得到新的手性产物，而cat*在反应中循环使用，达到手性增值(chiralityincrement)或手性放大效应(chiralityamplification)。Acat*T*AS*T*11不对称合成对称的反应（选向率为0）不对称的反应立体选择性反应0选向率100%立体专一性反应选向率≈100%底物分子中潜手性单元与反应物作用形成不等量立体异构体的过程，通过反应把分子中的一个对称的结构单元转化为不对称的结构单元，称之为不对称合成选择性0100%选择性用拆分法提纯几乎只有一种产物；用重结晶法可提纯不对称合成的定义与分类12衡量对映选择性的优劣：对映体过量（ee,enantiomericexcess）百分数•在一个不对称反应中，若底物经转化后形成不等量的一对对映异构体，则该反应就具有对映选择性•对映选择性+99:1OOHHOHHBH3,THF(R)(S)NBOHPhPhMe110mol%Corey-Bakshi-Shibata(CBS)还原13若产物是一对对映体，当R构型的产物大于S构型的产物时，%ee为%ee=[S]-[R][R]+[S]100%当S构型的产物大于R构型的产物时，%ee为%ee=[R]-[S][R]+[S]100%对映体过量百分率(%ee)，简称ee值14•非对映选择性若底物分子中已有手性中心存在，且反应的产物为不等量的一对非对映异构体，则该反应就具有非对映选择性衡量非对映选择性的优劣：非对映体过量（de,diastereomericexcess）百分数OHOHHOHHMe2CuLi+(S,S)(S,R)(S)98:215非对映体过量（de,diastereomericexcess）百分数如果产物A和B是非对映异构体，当[A][B]时，立体选向百分率为%de=[A]-[B][A]+[B]100%当[B][A]时，立体选向百分率为%de=[B]-[A][A]+[B]100%16•一个不对称合成反应中必须至少有一种不对称因素存在，这种不对称因素可来自于底物、试剂、催化剂（化学的或生物的）、溶剂或物理力（光、电磁场）等•根据不对称因素的来源，可将不对称反应分为四大主要反应类型：•手性底物控制•手性辅助基团控制•手性试剂控制•手性催化剂控制实现不对称合成的原理与基本方法17手性底物控制S：为底物分子中的潜手性单元G*：为底物分子中的手性基团R：为手性或非手性的反应试剂P*：为反应过程中产生的新不对称中心•Cram规则RSG*P*G*+H3O+OHPhC2H5HCH3MgIOHHPhC2H5HOHHPhC2H5HCH3CH371%29%+CH3HCH3OCH3HCH3OHHCH3HCH3HOH72%28%LiAlH4H3O+18醛、酮的极限构象式ORSMLORSMLORSMLORSMLORSML(1)交叉式(2)R-S重叠(3)交叉式(4)R-M重叠(5)交叉式(6)R-L重叠ORSML19Cram规则如果醛和酮的不对称-碳原子上结合的三个基团以L（大）、M（中）、S（小）表示，这些非对称的醛和酮与某些试剂（如格氏试剂）发生加成反应时，总是取R-L重叠构象，反应时，试剂从羰基旁空间位阻较小的基团（S）一边接近分子+LMSORLMSOHNuRLMSOHRNuNuH+Nu位阻小位阻大主要产物次要产物ORClHR'NaBH4OHRClHR'H（氯与羰基氧的静电排斥）201RMgX2H2OHRPhOHC2H5HHRPhOHC2H5H+次要产物35oCR主次CH32.5:1C6H54:1(CH3)2CH5:1(CH3)3C49:1-70oCR主次(CH3)3C499:1CH35.6:1主要产物OHC2H5HPhHPhC2H5RHOHHPhC2H5RHOHHPhC2H5HOOHHEtPhMgRX21CHOCH2OHOHHHCNCH2OHOHHCNHHO(major)位阻较小HOOCH2OHHHCNHOHOHCH2OHHCNOPhHOHROPhOHRH2AlHAlH3LiAlH4OHPhHOHRH22手性辅助基团控制S：含潜手性基团的底物A*：光学纯的手性辅助试剂S—A*：连上辅助基团的底物P*—A*：连着辅助基团的产物P*：去除辅助基团后的最终产物手性辅助试剂A*一般可回收再使用Prelog规则CH3OHOOCH3OC10H19OO(-)-薄荷醇SOCl2NaBH4C2H5OHOHH2OH+CH3OHOHOH(-)-乳酸（过量）RSA*P*A*A*SP*A*+23C6H5(-)mentholOOCH3MgIOHH2OH+C6H5OHOHOCH3H+(CH3)2CHHHO(S)(M)(L)*(-)-menthol(-)-薄荷醇NuH+ROLOOSMROLOHOSMNu位阻小主要产物24手性试剂控制S：为潜手性的底物R*：为手性试剂P*：对映过剩的产物手性醇铝试剂对潜手性酮的还原（Meerwein-Ponndorf还原）OCH3OHCH3HOHHCH3(S)-3-甲基-2-丁醇铝(S)-3-甲基-2-丁醇+61%39%主要次要SP*R*OCH3HOCH3(CH3)2CHAl*ROOR*(L)(L)(S)(S)(S)(L)OHCH3OCH3(CH3)2CHAl*ROOR*(L)(S)25手性催化剂控制L*：手性催化剂S：潜手性底物R：非手性试剂Nobel化学奖获得者W.Knowles手性催化剂控制的不对称反应，简称催化不对称合成SP*RL*(cat.)AcOMeONHAcCOOHAcOMeONHAcCOOH95%(ee)HOHONH2COOH(R,R)-DIPAMP-Rh(I)H2*MeOPPhPPhOMe(R,R)-DIPAMP-Rh(I)L-多巴治疗帕金森病26•一个成功的不对称合成的标准:(1)高的对映体过量（e.e.）(2)手性辅剂易于制备并能循环利用(3)可以制备到R和S两种构型(4)最好是催化性的合成•迄今，能完成最好的不对称合成的，无疑应首推自然界中的酶。发展像酶催化体系一样有效的化学体系是对人类智慧的挑战27不对称合成的几个主要反应：•不对称催化氢化及其他还原反应•不对称烷基化•醛醇缩合•不对称Diels-Alder反应•不对称环氧化28不对称催化氢化及其他还原反应在手性催化剂的作用下，含有碳碳，碳氮，碳氧双键的烯烃，亚胺和酮类能被氢分子不对称还原，形成手性中心含氢的产物•C=C双键的不对称催化氢化烯酰胺的不对称氢化手性铑催化剂NRCOHAc2HRCOH2NHAc*H229手性膦配体与过镀金属配合物可以生成手性催化剂,常用的手性膦配体OOPPh2PPh2HHDIOPPPPhPhMeOMeODIPAMPPh2PPPh2CHIRAPHOSPPh2PPh2PPCPPPh2PPh2BINAPPPRRRRBPEFePPh2PPh2NMe2MeBPPFAPPRRRRDuPHOS30•羰基化合物的不对称还原(1)用BINAL-H（一种联萘酚修饰的氢化铝试剂）型还原（S）（R）R'RHOH(S)-BINAL-H(R)-BINAL-HR'ROHHORR'AlHORLiOO(R)-BINAL-H31•过渡金属络合物催化的羰基化合物的氢化酮的不对称氢化是制备手性醇的一个有效方法，BINAP-Ru(II)催化剂对于官能化酮的不对称氢化是极为有效的BINAP-RuHOORNHBocOC2H5ORNHBocOCOH2H+ORNHBocOCOH2H5R=(CH3)2CHCH2－苏式(主要产物)赤式32•亚胺的不对称还原FFNOMeFFONMeHSNOMeONNMeFCOOHPPPhNCOOBu'PhBiI223环状烯胺以(2S,4S)-BPPM与碘化铋(III)催化氢化以96%产率得到胺中间体，经六步反应制备到左氟沙星33(S)-Metolachlor(Novatis,1996)不对称合成最大的工业化例子（10,000吨/年）NCH2ClH3COONCH2ClH3COOaR,1'SaS,1'S2activestereoisomersNCH2ClH3COONCH2ClH3COOaR,1'RaS,1'R2inactivestereoisomersNHH3CO1'SNO[Ir(COD)Cl]2/L*ClClONCH2ClH3COONCH2ClH3COOaR,1'SaS,1'S(S)-MetolachlorFePPPh