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大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素药学院药理学教研室贾杰教学目标掌握大环内酯类药物的共性及红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等的特点。熟悉林可霉素类药物的抗菌作用，临床应用和不良反应等的特点。了解万古霉素的抗菌作用。第一节大环内酯类抗生素（macrolideantibiotic）是一类具有14～16元大环内酯基本化学结构的抗生素分类14元环大环内酯类天然：红霉素半合成：克拉霉素，罗红霉素15元环大环内酯类半合成：阿奇霉素16元环大环内酯类天然：乙酰螺旋霉素，麦迪霉素，交沙霉素半合成：罗他霉素第一代大环内酯类第二代大环内酯类一、抗菌作用及机制抗菌谱：较窄天然（第一代）：抗菌谱略广于青霉素，主要作用于需氧G+菌及G-菌等半合成（第二代）：抗菌谱扩大，对某些G-菌如流感杆菌、卡他莫拉菌等有效；增强对厌氧菌、空肠弯曲菌、军团菌、弓形虫、衣原体和支原体等的作用抗菌作用——与青霉素相似而略广G+球菌：金葡菌、链球菌、肺炎双球菌等G+杆菌：白喉杆菌、破伤风杆菌等G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌等螺旋体放线菌某些G-杆菌：百日咳杆菌、弯曲杆菌等军团菌首选支原体、衣原体、立克次体、弓形虫厌氧菌相似：略广：一、抗菌作用及机制作用于细菌核糖体50S亚基——抑制蛋白质合成一、抗菌作用及机制作用于细菌核糖体50S亚基——抑制蛋白质合成二、耐药机制——不完全交叉耐药性产生各种灭活酶：包括酯酶、磷酰化酶、葡葡糖苷酶、乙酰转移酶和核苷转移酶，加速抗生素灭活改变靶位：与抗生素结合的核蛋白体结合部位构型改变，23SrRNA腺嘌呤甲基化，与抗生素亲和力下降摄入减少：膜成分改变或出现新的成分主动外排机制增强：药物外排增多A二、耐药机制——特点：（1）细菌对红霉素易产生耐药性，但停药易恢复（2）本类药物存在不完全交叉耐药性：①对红霉素耐药的菌株对其他第一代大环内酯类仍敏感；②对第一代大环内酯类耐药的菌株对第二代仍敏感；③对第二代大环内酯类耐药的菌株对第一代也耐药；三、药代动力学天然大环内酯类药代动力学特点：碱性抗生素，不耐酸，服用其肠衣片或酯化物血中药物浓度低，组织中浓度相对较高分布较广，可透过胎盘但不易透过血脑屏障，胆汁中浓度最高，经胆汁排泄血浆t1/2不够长，多在2h内治疗尿路感染常需碱化尿液半合成大环内酯类药代动力学特点：对胃酸稳定，口服生物利用度高血液、体液及组织细胞内药物浓度高，（罗红霉素血药浓度最高）血浆t1/2长（阿奇霉素t1/2可达48h）治疗尿路感染不必碱化尿液临床应用1.用于耐青霉素和对青霉素过敏的金葡菌感染2.治疗衣原体及支原体感染3.治疗军团菌病，白喉，百日咳等4.多数还有其他作用，如免疫抑制作用、胃动素样作用等不良反应胃肠道反应，半合成的胃肠反应轻微耳毒性：4.0g/d，耳聋，前庭功能受损，老年及肾功能不良者慎用心脏毒性：（QT间期延长综合征）LQTS，静滴过快时易发生肝损害：胆汁淤积，肝功能不良者禁用红霉素变态反应局部刺激：不宜肌内注射，静滴引起静脉炎慢！药物相互作用拮抗克林霉素，林可霉素，氯霉素作用抑制茶碱代谢，使血药浓度异常升高与华法林合用，延长凝血时间竞争性抑制卡马西平代谢促进环孢霉素吸收，并干扰其代谢，引起腹痛、高血压及肝功能障碍等症状与H1受体阻断药合用，引起心律失常使地高辛肝肠循环增加，体内存留时间延长红霉素（Erythromycin）（一）体内过程1.吸收：碱性不耐酸，口服用肠溶片或硬脂酸盐，静脉滴注用乳糖酸红霉素；2.分布：较广，可透过胎盘但不易透过血脑屏障，胆汁中浓度最高3.消除：主要经肝脏代谢，胆汁排泄。（二）抗菌谱1.G+菌：葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌2.G-菌：脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、流感嗜血杆菌、百日咳杆菌、布鲁斯菌、军团菌等3.某些螺旋体、肺炎支原体、肺炎衣原体、沙眼衣原体、立克次体、螺杆菌、厌氧菌。（三）临床应用1.耐青霉素的轻、中度金葡菌感染及对青霉素过敏的患者；2.军团菌、弯曲杆菌、支原体、衣原体感染、白喉带菌者——首选3.也可用于其他革兰阳性菌所致感染以及放线菌病、梅毒等的治疗（四）不良反应1.直接刺激反应：口服——胃肠道反应，主要不良反应静滴——血栓性静脉炎2.肝损害：红霉素酯化物表现：转氨酶升高、肝肿大及胆汁郁积性黄疸等处理：停药数日可恢复正常3.过敏反应：药热、药疹、荨麻疹等。4.伪膜性肠炎：口服红霉素偶可致肠道菌株失调引起伪膜性肠炎。红霉素为肝药酶抑制剂。红霉素（Erythromycin）优点：对G+有较好的抑菌作用有较好的抗生素后效应可口服，毒性低，无过敏性休克缺点：不耐酸，口服剂量大，生物利用度不理想抗菌谱窄，耐药菌株较多胃肠道反应明显阿奇霉素（azithromycin）抗菌谱广，抗菌活性强，对某些细菌有杀菌作用对肺炎支原体的作用是大环内酯类中最强的组织穿透力强，t1/2可达35-48h用于较重的呼吸道、皮肤软组织及泌尿生殖系感染轻中度肝肾功能不良者，可以应用孕妇及哺乳妇女慎用，过敏者禁用罗红霉素（roxithromycin，罗力得）抗菌谱及抗菌作用与红霉素相似，对肺炎支原体、衣原体作用较强血药浓度是大环内酯类中最高用于敏感菌所致急性呼吸系统感染，五官科感染及儿科各种感染，也用于支原体肺炎，衣原体引起的泌尿道感染等克拉霉素（clarithromycin）进食不影响口服吸收，但首关消除明显，生物利用度低血药浓度与t1/2具有剂量依赖性，无给药蓄积对肺炎衣原体抗菌活性最强临床适应证同罗红霉素，对衣原体或不明原因的非淋球菌性尿道炎、阴道炎有良好疗效，可防治幽门螺杆菌感染，治疗消化性溃疡不良反应少，耐受性好其他大环内酯类乙酰螺旋霉素1.抗菌谱似红霉素2.抗菌活性较弱3.耐酸，可口服4.用于G+菌感染引起的呼吸道和软组织感染麦迪霉素抗菌谱与红霉素相似，但抗菌作用略差，主要作为红霉素的替代品，用于敏感菌引起的呼吸道、皮肤和软组织、胆道等部位的感染。米欧卡霉素为二乙酰麦迪霉素，口服吸收好，血药浓度高，作用时间长，味不苦，适合儿童应用。交沙霉素抗菌谱和抗菌活性与红霉素相似，对部分耐红霉素的金葡菌仍有效。临床用于支原体肺炎及敏感菌引起的呼吸道感染、皮肤软组织感染等的治疗。吉他霉素抗菌谱与红霉素相似，但抗菌活性不如红霉素，临床主要用于耐青霉素和红霉素的G+菌感染，还可用于百日咳、白喉、猩红热、胆道感染及支原体肺炎等的治疗。常用大环内酯类抗生素及商品名琥乙红霉素片（利君沙）罗红霉素胶囊（赛乐林）罗红霉素分散片（严迪）阿奇霉素胶囊、颗粒（泰力特）阿奇霉素干混悬剂（希舒美）阿奇霉素分散片（赛乐欣）阿奇霉素片（维宏）克拉霉素片（克拉仙）小结特点：（与第一代大环内酯类相比）1.对胃酸稳定，生物利用度提高；2.血药浓度及组织浓度高；3.半衰期延长；4.抗菌谱更广，抗菌活性增强；5.有良好的抗生素后效应和免疫调节功能；6.主要用于呼吸道、泌尿道和软组织感染；7.不良反应较少第二节林可霉素类抗生素【体内过程】口服吸收差，生物利用度低；分布广，骨组织中浓度最高，能透过胎盘屏障，不能通过血脑屏障。林可霉素（lincomycin，洁霉素）【抗菌谱】G+菌，G-厌氧菌，是抗厌氧菌抗生素中较好的，对G-需氧菌无效【机制】作用于细菌核糖体50S亚基，抑制肽链延长，影响蛋白质合成与大环内酯类交叉耐药，不宜与红霉素合用用于敏感菌所致呼吸道、胆道感染及败血症等，对慢性骨髓炎、尤以凝固酶阳性的葡萄球菌所致慢性骨髓炎疗效佳，可作为首选；也用于厌氧菌感染；外用治疗G+菌引起的化脓性感染。【临床应用】【不良反应】1.胃肠道反应2.菌群失调：长期大量应用出现二重感染，可用万古霉素或去甲万古霉素与甲硝唑治疗，偶见过敏反应和肝功能异常、黄疸等。【注意】禁止静脉直接推注，禁用于孕妇，新生儿，哺乳期妇女；慎用于深部真菌感染、糖尿病、免疫功能低下、恶性肿瘤转移者及肝功能不良患者克林霉素（clindamycin）抗菌机制与抗菌谱与林可霉素相同，交叉耐药抗菌活性强，对厌氧菌作用尤为突出是治疗金黄色葡萄球菌骨髓炎的首选药不良反应较林可霉素轻，长期应用可发生假膜性肠炎，禁忌症同林可霉素不宜与红霉素合用欣弗事件：不良反应或不良事件？！自2006年7月份以来，青海、广西、浙江、黑龙江和山东等省、自治区陆续出现患者使用安徽华源生物药业有限公司生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液后（欣弗）后，出现胸闷、心慌、寒战、肾区绞痛、腹痛、腹泻、恶心、呕吐、过敏性休克、肝肾功能损害等临床症状，共造成11人死亡。8月4日，卫生部连夜发布了立即暂停使用“欣弗”的紧急通知。一、万古霉素及去甲万古霉素速效杀菌剂第三节多肽类抗生素万古霉素（vancomycin）机制：作用于细菌细胞壁，与黏肽侧链结合形成复合物，阻碍胞壁蛋白质合成，抑制细胞壁形成——速效繁殖期杀菌剂对G+菌抗菌活性强，体内外均不易产生耐药性；除对奈瑟菌属可能敏感外，其他G-菌、结核杆菌和真菌均耐药万古霉素不作常规使用仅用于严重G+球菌，尤其MRSA，MRSE、肠球菌感染；口服预防白血病全身感染；伪膜性肠炎毒性大：耳毒性，肾毒性，过敏反应，以及粒细胞、血小板减少；肾功能不全、老年人、新生儿与早产儿禁用禁止：与碱性溶液配伍，与重金属接触；与具有耳、肾毒性的药物（利尿药、氨基苷类、多黏菌素类）合用；静脉滴注液中不宜加氯霉素、甾体激素，以免产生沉淀。快速静注万古霉素时，出现极度皮肤潮红、红斑、荨麻疹、心动过速和低血压等特征性症状，称为“红人综合征”二、多粘菌素类多粘菌素B（polymyxinB）多粘菌素E（polymyxinE）1.仅对G-杆菌作用强大，尤其绿脓杆菌为窄谱杀菌剂2.抗菌机理：增加胞浆膜的通透性3.少用，主要用于耐药的铜绿假单胞菌感染4.毒性大：肾毒性：如蛋白尿、管型尿主要不良反应神经毒性：如头晕、面部麻木、周围神经炎变态反应：如皮疹、瘙痒、药热其他：如肝毒性小结1.红霉素的特点：胆汁中浓度最高,胆汁排泄；抗菌谱与青霉素相似而略广“广”在对某些G-杆菌、军团菌、支原体、衣原体、立克次体、厌氧菌有效；主要不良反应是胃肠道反应；2.林可霉素类主要特点：骨组织浓度高；主要作用于厌氧菌、需氧G+菌对G-杆菌无效；首选用于：金葡菌性急、慢性骨髓炎；3.万古霉素类对G+菌作用强大，对G-菌无效；主要不良反应:耳、肾毒性，红人综合征；4.多粘菌素类仅对G-杆菌作用强大，尤其绿脓杆菌，为窄谱杀菌剂。思考题1.简述大环内酯类抗生素抗菌作用机制及耐药机制。2.试述红霉素的药理作用特点。3.简述万古霉素类抗生素的主要不良反应。