抗菌药物的主要作用机制

抗菌药物概论GeneraldiscussionofAntimicrobialAgents教学要求1、掌握化学治疗及有关抗菌药物的基本概念，抗菌药的4种主要作用机制；细菌耐药性的产生机制。2、熟悉抗菌药物合理应用的基本原则；抗菌药物联用后的可能效果与原因。3、了解药物、宿主和致病病原体三者的相互关系；抗菌药的发展简史。执业药师考试要求1、常用术语：抗菌谱、抗菌活性、化疗指数和抗菌后效应的概念。2、抗菌药物的主要作用机制。3、细菌耐药性的产生、分类及产生机制。4、抗菌药物合理应用的基本原则。AntimicrobialAgents化学治疗(chemotherapy)，简称化疗：指对细菌和其他微生物、寄生虫及肿瘤细胞所致疾病的药物治疗。病原微生物：四体（支原体、衣原体、立克次体、螺旋体）三菌（细菌、真菌、放线菌）一毒（病毒）化疗药物抗病原微生物药抗寄生虫药抗肿瘤药抗菌药物抗真菌药抗病毒药AntimicrobialAgents化学治疗学：是研究药物、病原体和宿主之间相互作用、作用机制和作用规律的学科。AntimicrobialAgentsAntimicrobialAgents常用术语抗菌药物作用机制细菌的耐药性抗菌药物的合理使用常用术语抗菌药(antimicrobialagents)：具有抑制或杀灭病原菌能力的化学物质。抗生素(antibiotics)：是微生物（细菌、真菌、放线菌属）的代谢产物，低浓度时能杀灭或抑制其他病原微生物，而对感染细菌的真核细胞无明显的毒性作用。抗菌谱(antimicrobialspectrum)：抗菌药抑制或杀灭病原微生物的范围。窄谱抗菌药：指某些抗菌药物仅作用于单一菌种或局限于一属细菌，如异烟肼作用于分枝杆菌。广谱抗菌药：指抗菌范围广泛的药物，如四环素、第三代头孢菌素等对G-、G+、衣原体、支原体、立克次体和某些原虫有广泛的抗菌作用。常用术语抗菌活性(antibacterialactivity)：药物抑制或杀灭病原菌的能力。最低抑菌浓度(minimalinhibitoryconcentration，MIC)：药物能够抑制培养基内细菌生长的最低浓度。最低杀菌浓度(minimalbactericidalconcentration，MBC)：能杀灭培养基内细菌生长的药物最低浓度杀菌药(bactericidaldrugs):既能抑制细菌生长，且又有杀灭作用的药物，如青霉素类、氨基糖苷类等。抑菌药(bacteriostaticdrugs):仅能抑制细菌生长和繁殖，但不能将之杀灭的药物，如磺胺类和四环素类等。常用术语化疗指数(chemotherapeuticindex):一般用动物实验的LD50/ED50或LD5/ED95的比值表示。化疗指数＝LD50/ED50，或LD5/ED95化疗药物临床应用价值和安全性评价的重要参数。理想的化疗药物：抗菌作用强大，对人毒性低微。一般规律：化疗指数越大，疗效越高、毒性越低。例外：青霉素对人几无毒性，但极个别人可发生过敏性休克（1／6万）。常用术语抗菌后效应(post-antibioticeffect,PAE)：将细菌暴露于浓度高于MIC的某种抗菌药后，再去除抗菌药，去除抗菌药后的一段时间内，细菌繁殖不能恢复正常。首次接触效应(firstexposeeffect):抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显的效应，需要间隔相当时间(数小时)以后，才会再起作用。氨基苷类抗生素有明显的首次接触效应。抗菌药物的作用机制抗菌药物的作用机制1．干扰细菌细胞壁的合成所有细菌（除支原体外）均具有细胞壁，而哺乳动物则无细胞壁主要由胞壁粘肽（G+）、磷脂（G-）所组成G+细胞壁的主要成分是胞壁粘肽（肽聚糖），保护细菌不被菌体内的高渗透压破坏抑制胞壁粘肽合成，主要作用于G+菌，对G-菌作用较弱，是繁殖期杀菌药2、增加胞膜的通透性细胞膜通透性↑胞内成分外漏—盐类离子、核苷酸、氨基酸、磷脂等，细菌死亡。如：多粘菌素，两性霉素B，制霉菌素氨基苷类抗菌药多肽类抗菌药多烯类抗真菌药咪唑类抗真菌药→通过离子吸附作用→与G-菌胞浆膜磷脂结合→与真菌胞浆膜固醇类物质结合→抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成3、抑制核酸的复制与修复影响叶酸代谢PABA二氢叶酸合成酶二氢叶酸二氢叶酸还原酶四氢叶酸核苷酸合成细菌生长繁殖磺胺类甲氧苄啶3、抑制核酸的复制与修复抑制RNA合成利福平抑制依赖DNA的RNA多聚酶→转录受阻→mRNA↓抑制DNA合成喹诺酮类抑制DNA螺旋酶(G-)和拓扑异构酶Ⅳ(G+)→DNA复制受阻→DNA合成↓4、抑制蛋白质的合成细菌为原核细胞，核蛋白体沉降系数为70s，由30s和50s的亚基组成哺乳动物为真核细胞，核蛋白体沉降系数为80s，由40s和60s的亚基组成氨基苷类→影响蛋白质合成全过程四环素类→通过与30S核糖体亚基结合氯霉素类林可霉素类通过与50S核糖体亚基结合大环内酯类细菌耐药性的产生及机制细菌耐药性（Resistence）细菌对药物敏感性↓或消失导致该药的疗效↓或无效。如金葡菌对青霉素的耐药性高达90％。耐药性的逐渐增加是影响疗效的严重问题！一、耐药性（亦称抗药性）的种类：分为天然耐药性（亦称固有耐药性）与获得耐药性两种。天然耐药性：是指基于药物作用机制的一种内在的耐药性。耐药基因存在于细菌染色质，通过细菌的繁殖传给下一代。如链球菌对氨基糖苷类天然耐药。获得耐药性：后天获得的耐药性(DNA的改变);细菌与药物多次接触后，细菌对药物的敏感性下降甚至消失。耐药基因存在于细菌染色质外的质粒。如金葡菌对青霉素耐药。二、细菌产生耐药性的机制1.产生灭活酶（1）水解酶：如β-内酰胺酶青霉素酶、头孢菌素酶等（2）钝化酶（合成酶）：能催化一些基团到抗生素的-OH,-NH2上使其失活如乙酰基转移酶，磷酸转移酶，核苷转移酶（可钝化氨基苷类），腺苷化酶2.改变靶位结构药物不能与菌体结合而失效，如淋球菌对青霉素耐药，因PBPs(青霉素结合蛋白)改变所致。3.降低细菌外膜的通透性或细胞壁增厚（1）细菌通道蛋白质组成、数目、功能改变：如G-杆菌对氨基糖苷类耐药（2）产生新的蛋白质堵塞孔道：如细菌对四环素耐药4.药物主动外排系统活性增强排出速度大于内流速度；如四环素、氟喹诺酮类、氯霉素、β-内酰胺类等通过主动泵出而耐药5.其他（1）改变代谢途径如耐磺胺菌可改变代谢途径，产生大量PABA（对氨基苯甲酸）为敏感菌的数十倍，与二氢叶酸合成酶结合，使磺胺耐药。（2）牵制机制β-内酰胺酶与青霉素类、头孢菌素类等牢固结合，使其停留在胞浆外间隙，不能进入靶部位。（3）形成细菌生物被膜三、耐药基因的转移：天然耐药性——垂直转移（耐药基因（在染色质）通过细菌的繁殖垂直传递给下一代）→院内、院外（社区）感染；获得耐药性——水平转移（更多）、垂直转移→院内感染（水平转移为主）。水平转移方式包括：（1）接合（临床意义重要）如幽门螺杆菌细胞间通过性菌毛/桥接进行基因（质粒/染色质DNA）传递称之接合，特点：a.可同时对多种抗菌药→耐药；b.耐药基因可在同一种属/不同种属间传递。c.主要发生在G阴性杆菌，尤其是肠道细菌。d.转移时间数分~十余分钟。（2）转导(局限由噬菌体完成，同种间进行，可传给后代)这种转移方式对于葡萄球菌和链球菌的获得性耐药具有重要的临床意义。如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）中的PBP2a基因可能以此获得。（3）转化是肺炎链球菌耐青霉素的分子基础。此种转移方式的临床意义不十分重要。抗菌药物应用的基本原则1.严格按照适应证选药2.病毒性感染一般不宜应用抗菌素3.不明原因的发热一般不宜用4.除少数抗菌药物以外，应尽量避免局部用药5.剂量适当，疗程足够6.仅在少数情况下预防用药7.联合用药，应掌握指征1、抗菌药的联合应用抗菌药联合应用的意义优点：①发挥药物的协同抗菌作用以提高疗效；②延迟或减少耐药菌的出现；③对混合感染或不能作细菌学诊断的病例，联合用药可扩大抗菌范围；④联合用药可减少个别药剂量，从而减少毒副反应。缺点：滥用可能产生不利后果：如增加不良反应发生率；容易出现二重感染；耐药菌株更加增多；浪费药物；给人一种虚伪的安全感，延误正确治疗。（1）联合用药的适应症：①病原菌未明的严重感染：②单一抗菌药物不能控制的严重感染或混合感染：如胸腹部严重创伤并发的感染；胃肠穿孔后腹膜炎；感染性心内膜炎或败血症等。③长期用药易产生耐药的细菌感染：如结核、慢性尿路感染、慢性骨髓炎等；④降低药物毒性：如两性霉素B和氟胞嘧啶合用治疗深部真菌感染，前者用量可减少，而减少毒性反应；⑤细菌感染所制的脑膜炎和骨髓炎。⑥临床感染一般用二药联用即可，常不必要三药联用或四药联用。表36-1抗菌药物按作用性质的分类繁殖期杀菌药(一类)静止期杀菌药(二类)快速抑菌药(三类)慢速抑菌药(四类)青霉素类头孢菌素类喹诺酮类万古霉素类氨基苷类多粘菌素类磺胺类TMP四环素类大环内酯类氯霉素类林可霉素类体外抗菌试验或整体动物实验中，联合应用上述两类抗菌药时，可产生四种效果协同（Ⅰ+Ⅱ）：如青霉素+链霉素或庆大霉素拮抗（Ⅰ+Ⅲ）：青霉素+氯霉素或四环素相加（Ⅲ+Ⅳ）：四环素+磺胺类无关或相加（Ⅰ+Ⅳ）（2）联合用药的可能效果：2、防止抗菌药的不合理应用（1）病毒感染；（2）病因或发热原因不明；（3）局部应用；（4）抗菌药剂量过大或过小以及疗程过短或过长；（5）常规性使用广谱抗菌药或新上市的药物。3、患者的其他因素与抗菌药物应用（1）肾功能减退（2）肝功能减退（3）其它