[医药卫生]抗菌药物概论

2019/11/271抗菌药物概论2019/11/272知识点一、基本概念：抗菌药物、化学治疗、化疗药、抗菌谱、抗菌活性、抑菌药、杀菌药、化疗指数、抗生素后效应。二、抗菌机制：（1）抑制细胞壁的合成；（2）增加胞质膜的通透性；（3）抑制核酸的合成；（4）抑制蛋白质的合成。三、细菌的耐药性：概念、意义及产生机制。四、合理应用五、药物分类2019/11/273重点基本概念；抗菌药物作用机理；细菌耐药性产生机制；抗菌药合理使用原则。难点细菌细胞壁粘肽的合成过程及药物的作用靶点；细菌蛋白质的合成过程及药物的作用靶点；细菌耐药性的产生及其机制。2019/11/274一、基本概念抗菌药物（antibacterialdrugs）：是指对病原菌具有抑制或杀灭作用的药物，属于化疗药。2019/11/275近年由于，抗菌药物的广泛使用，细菌生长的环境发生了极大的变化，甚至对感染疾病的治疗带来极大的影响，因此有人提出新的观念。治疗药物宿主病原体共生菌群杀菌或抑菌耐药性2019/11/276抗菌谱（antibacterialspectrum）药物的抗菌范围。可分为窄谱：指仅对单一菌种或单一菌属有抗菌作用广谱：不仅对细菌有作用，而且对衣原体、支原体、立克次体、螺旋体及原虫等也有抑制作用。抗菌活性（antibacterialactivity）是指抗菌药抑制或杀灭细菌的能力。抑菌药：仅能抑制细菌的生长繁殖而无杀灭作用的药物杀菌药：既能抑制细菌的生长繁殖,又能杀灭细菌的药物2019/11/277化学治疗（chemotherapy）：细菌、真菌、病毒、寄生虫和恶性肿瘤细胞所致疾病的药物治疗，简称化疗。化学治疗药物（chemotherapeuticdrugs)：用于治疗细菌、真菌、病毒、寄生虫以及恶性肿瘤细胞所致疾病的药物，简称化疗药。2019/11/278评价指标：最低抑菌浓度（MIC）：能够抑制培养基中细菌生长的最低浓度。最低杀菌浓度（MBC）：能够杀灭培养基中细菌的最低浓度。抗菌后效应（postantibioticeffect，PAE）抗菌药物在撤药后其浓度低于最低抑菌浓度时，细菌仍受到持久抑制的效应。2019/11/279化疗指数（chemotherapeuticindex，CI）概念：动物半数致死量（LD50）和治疗感染动物的半数有效量（ED50）的比值，即：CI=LD50/ED50。意义：是评价化疗药安全性的指标；化疗指数越大，表明疗效越高，毒性越低，用药越安全；但化疗指数越大并非绝对安全。2019/11/2710耐药性（resistance）:抗药性，病源微生物/寄生虫/恶性肿瘤对化疗药物产生对抗性，使药物敏感型降低甚至消失。二重感染（superinfections）:长期使用广谱抗生素，敏感菌被抑制，不敏感菌大量繁殖，菌群失调（原劣势菌变为优势菌），造成的感染。2019/11/2711抗菌药的类型活性类型抗菌药物治疗目标PK/PD参数第一型浓度依赖性杀菌和持续作用时间最长氨基糖甙类达托霉素氟喹诺酮类酮内酯类最大的浓度24h-AUC/MIC峰浓度/MIC第二型时间依赖性和持续作用时间最短碳青霉烯类头孢菌素类红霉素利奈唑胺青霉素类最大的暴露时间TMIC第三型时间依赖性杀菌和持续作用时间中长度阿奇霉素克林霉素噁唑烷酮类四环素类万古霉素最大的药物用量24h-AUC/MIC2019/11/2712二、抗菌药物作用机制与药物作用有关的细菌结构胞浆内胞浆膜细胞膜外N-乙酰胞壁酸前体N-乙酰胞壁酸消旋酶合成酶N-乙酰胞壁酸NAM五肽N-乙酰葡萄糖胺甘氨酸NAG二糖复合物直链十肽转肽酶粘肽1、抑制细胞壁粘肽的合成磷霉素环丝氨酸万古霉素杆菌肽-内酰胺类2019/11/2714革兰氏阳性菌与阴性菌細胞壁的差异性2019/11/27152、增加胞质膜的通透性多肽类增加细菌胞浆膜的通透性如多粘菌素多烯类增加真菌胞浆膜的通透性如制霉菌素氨基苷类抗菌药通过离子吸附作用影响细胞膜的通透性咪唑类抗真菌药抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成2019/11/27163、抑制核酸的合成1.抑制叶酸的合成谷氨酸二氢蝶啶二氢叶酸四氢叶酸对氨基苯甲酸(PABA)二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶磺胺、砜类、对氨水杨酸(–)甲氧苄啶、甲氨蝶啶、乙胺嘧啶(–)食物DNA一碳单位2019/11/27172.抑制DNA或RNA合成喹诺酮类DNA回旋酶利福平（RFP）依赖DNA的RNA多聚酶(–)(–)抑制DNA复制阻碍mRNA合成2019/11/27184、抑制蛋白的合成氨基苷类蛋白质合成全过程抑制药四环素类30S亚基抑制药大环内酯类林可霉素类50S亚基抑制药氯霉素氨基苷类氨基苷类氨基苷类四环素类大环内酯类氯霉素类林可霉素类︱抑制细菌蛋白质合成︱2019/11/2720三、细菌对抗菌药物的耐药性耐药性（drugresistance）的概念耐药性是指病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学治疗药物敏感性降低或消失的现象。耐药性的分类：固有耐药性：是由细菌染色体基因决定而代代相传的耐药性，如肠道杆菌对青霉素的耐药获得耐药性：大多由质粒介导，但亦可由染色体介导的耐药性，如金葡菌对青霉素的耐药。注意：与耐受性相区别2019/11/2721耐药机制抗菌药的降解酶生成抗菌药的靶酶发生改变抗菌药外排机制2019/11/2722细菌耐药性产生机制1.产生灭活酶水解酶：如-内酰胺酶合成酶（钝化酶）：如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等将相应的化学基团结合到药物分子上使药物失活。青霉素型：水解青霉素类头孢菌素型：水解头孢菌素类和青霉素类2019/11/27232.改变靶位结构改变靶蛋白结构如：RFP耐药菌RNA多聚酶的-亚基结构改变造成的耐药。增加靶蛋白数量如：金葡菌对甲氧西林的耐药生成耐药靶蛋白如：金葡菌产生青霉素结合蛋白PBP2-A，与-内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药2019/11/2724泵出菌体外外排蛋白系统（细菌细胞膜上）3.降低细胞膜的通透性使药物不易进入菌体内,如：细菌对-内酰胺类、四环素的耐药4.改变代谢途径如：耐磺胺药的细菌自身产生PABA或直接利用叶酸转化为二氢叶酸5.主动流出作用喹诺酮类大环内酯类等2019/11/2725耐药基因转移：接合（conjugation）—细菌间通过性菌毛沟通转导（transduction）—以噬菌体及含有质粒DNA为媒介转化（transformation）—从周围环境中摄入裸DNA2019/11/2726四、抗菌药的合理应用用药原则：明确诊断：临床诊断、病原诊断合理选药：根据抗菌谱、抗菌活性、药动学和不良反应调整剂量和疗程：根据肝肾功能、生理状态防止滥用杜绝不必要用药：如病毒感染避免局部用药控制预防用药合理联合用药2019/11/2727抗菌药合理应用原则剂量疗程足够调动机体防御功能病毒感染一般不用抗菌药发热原因未明（除外细菌感染）不用抗菌药一般不宜局部用抗菌药优选价廉、不良反应少的药物2019/11/2728抗菌药物尽量避免的情况避免预防应用避免皮肤及粘膜等局部应用避免病毒性感染/发热原因未明时应用联合应用抗菌药应有明确的指征强调综合治疗的重要性纠正不合理使用抗菌素2019/11/2729预防用药的指征预防风湿热复发：如苄星青霉素清除咽喉部及其他部位的溶血性链球菌传染性疾病流行期：如SD预防流脑预防新生儿眼炎：如红霉素、四环素预防新生儿淋球菌、沙眼衣原体眼炎预防外科术后感染：如新霉素用于肠道术前给药其他：如青霉素预防战伤气性坏疽2019/11/2730联合用药联合用药的目的1.增强疗效2.减少不良反应3.延缓或减少耐药性产生4.扩大抗菌谱2019/11/2731联合用药的指征1.病因未明的严重感染如急性重症感染2.单一药物难以控制的严重感染如细菌性心内膜炎3.单一药物难以控制的混合感染如腹腔脏器穿孔4.长期用药易产生耐药性如抗结核药5.联合用药使毒性较大的抗菌药减少剂量6.药物不易渗入的部位感染如青霉素+SD预防流脑2019/11/2732联合用药的结果协同作用（增强）：1+23相加作用：1+2=3无关作用：1+2=2拮抗作用：1+222019/11/2733药物的分类Ⅰ繁殖期杀菌药：青霉素类、头孢菌素类、万古霉素类Ⅱ静止期杀菌药：氨基糖苷类、喹诺酮类、多粘菌素类Ⅲ快效抑菌药：四环素类、氯霉素类、大环内酯类Ⅳ慢效抑菌药：磺胺类如何正确地联合用药Ⅰ+Ⅱ：协同Ⅱ+Ⅲ：相加或协同Ⅰ+Ⅲ：拮抗Ⅱ+Ⅳ：无关或相加Ⅰ+Ⅳ：无关或相加Ⅲ+Ⅳ：相加2019/11/2734五、临床用药的分类根据药物的化学结构与临床用途，抗菌药物通常分为：-内酰胺类抗生素氨基苷类抗生素大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素四环素类及氯霉素类抗生素人工合成抗菌药抗结核病及抗麻风病药抗真菌药与抗病毒药2019/11/2735思考题比较下列概念：抗菌药与化疗药；抗菌谱与抗菌活性最小抑菌浓度与最小杀菌浓度化疗指数与治疗指数；耐药性与耐受性抗生素后效应阐述抗菌药物的作用机制与细菌的耐药机制。如何正确地联合应用抗菌药？