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《基础医学各论(下)》浙江大学远程教育学院第8次授课第2章抗感染药物第4次授课第15篇感染性疾病和抗感染药第1节抗微生物药物概论第2节-内酰胺类抗生素第3节大环内酯类抗生素、林可霉素等第4节氨基糖苷类及多黏菌素类第5节四环素类及氯霉素第6节人工合成抗菌药第7节抗真菌药第8节抗病毒药第9节抗结核药及抗麻风药第10节抗菌药物的合理应用第11节抗寄生虫药第2章抗感染药物第1节抗微生物药物概论第2节-内酰胺类抗生素第4节氨基糖苷类及多黏菌素类第6节人工合成抗菌药第10节抗菌药物的合理应用本次课堂授课内容第2章抗感染药物第一节抗菌药物概论一、抗菌药物的基本概念二、抗菌药物的作用机制三、细菌的耐药性问题一、抗菌药物基本概念(一)化学治疗药抗菌药物概论(二)宿主、抗菌药及病原体三者间的相互作用:(三)名词和术语一、抗菌药物基本概念(一)化学治疗药1.抗微生物药(Antimicrobialdrugs)抗菌药(Antibacterialdrugs)抗霉菌药(Antifungaldrugs)抗病毒药(Antiviraldrugs)2.抗寄生虫药(Antiparasiticdurgs)3.抗肿瘤药(Antineoplasticdrugs)抗菌药物概论宿主抗菌药病原体致病力耐药性抗菌作用体内过程不良反应抗病力(二)宿主、抗菌药及病原体三者间的相互作用:抗菌药物概论1.抗菌药(Antibacterialdrugs):能够杀灭或抑制细菌生长的物质,包括抗生素以及人工合成抗菌药,前者如青霉素类和头孢菌素类,后者如磺胺类和喹诺酮类等.2.抗生素(Antibiotics):是微生物(包括细菌、真菌或放线菌属)的代谢产物,在较低浓度时就能抑制其他微生物生长并最终消灭它们的物质.(三)名词和术语:抗菌药物概论3.抗菌谱(Antibacterialspectrum):抗菌药抑制或杀灭微生物的范围.可分为窄谱抗菌药和广谱抗菌药.4.抗菌活性(Antibacterialactivity):指药物抑制或杀灭细菌的能力.可用体外和体内两种试验方法测定,体外试验也称为药敏试验,对临床用药有重要参考价值.根据抗菌药对细菌的抑制或杀灭能力又可以分为抑菌药和杀菌药.抗菌药物概论基本概念抗菌药物概论抑菌药杀菌药无抗菌药5.最低抑菌浓度(MIC):药物能够抑制培养基内细菌的最低浓度.抑菌药(bacteriostatics)是仅能抑制细菌生长和繁殖,但不能将它杀灭的药物,如四环素和磺胺类等.6.最低杀菌浓度(MBC):药物能够杀灭培养基内细菌的最低浓度.杀菌药(bactericides)是不仅能抑制细菌生长和繁殖,而且能将它杀灭的药物,如青霉素类、氨基苷类和喹诺酮类等.抗菌药物概论基本概念(Noantibacterialdrug)抗菌药物概论7.化疗指数(Chemotherapeticindex)是衡量化疗药物临床应用价值和安全性的重要参数.一般用动物实验的LD50/ED50或LD5/ED95的比值表示.8.抗菌后效应(post-antibioticeffect,PAE)其含义是:将细菌暴露在浓度高于MIC的某种抗菌药中,再去除培养基中的抗菌药,此后有若干时间(一般以小时计)内细菌不能恢复正常,这种现象称为PAE.抗菌药物概论基本概念二、抗菌药物的作用机制(一)抑制细菌细胞壁的合成(二)直接影响细菌胞浆膜的通透性(三)抑制细菌蛋白质合成(四)影响细菌叶酸或核酸代谢抗菌药物概论(一)抑制细菌细胞壁的合成:细菌不同于哺乳动物,细胞外有一层坚韧而富有弹性的细胞壁,细胞壁主要由肽聚糖(粘肽)构成.保护细胞不被菌体内的高渗透压破坏.革兰阳性菌的渗透压更高,是革兰阴性菌的3-4倍.因此,革兰阳性菌的细胞壁更厚,肽聚糖层数可达50层以上.革兰阴性菌细胞壁肽聚糖含量少一些(仅一至数层),肽聚糖层外依次还有脂蛋白、外膜和脂多糖三层结构,共同构成细胞壁.抗菌药物作用机制抗菌药物概论1.细菌细胞壁的合成:第1步是在细菌的胞浆中以丙氨酸、谷氨酸、赖氨酸和2个环丝氨酸为原料形成N-乙酰胞壁酸五肽;第2步是在胞浆膜上,N-乙酰胞壁酸五肽和N-乙酰葡萄糖胺形成双糖五肽,并进一步连接5个甘氨酸形成双糖十肽聚合物;第3步是在胞浆膜外侧,在转肽酶的催化下,双糖十肽聚合物交叉联结,形成三维结构的网状肽聚糖层.抗菌药物作用机制抗菌药物概论抗菌药物概论青霉素类和头孢菌素类均抑制细胞壁合成.2.抑制细胞壁合成的药物:双糖五肽N-乙酰胞壁酸五肽5个甘氨酸双糖十肽聚合物(二)影响细菌胞浆膜通透性:细菌胞浆膜位于细胞壁内侧,紧包着细胞浆,具有物质转运、生物合成、分泌和呼吸功能.胞浆膜由类脂质双分子和镶嵌于其中的蛋白质组成.此外,真菌的胞浆膜含有麦角固醇,哺乳动物细胞的细胞膜含有胆固醇,而细菌的胞浆膜既不含有胆固醇也不含有麦角固醇.多烯类抗真菌药物(如两性霉素B)可选择性地与真菌胞浆膜上的麦角固醇结合,破坏真菌的胞浆膜.此外,多粘菌素类结构中的亲水基团可与胞浆膜中磷脂的磷酸基形成复合物,干扰胞浆膜的生物功能.抗菌药物概论(三)抑制细菌蛋白质合成:抗菌药物概论细菌胞体合成蛋白质的核糖体其沉降系数为70s,由30s和50s亚单位(亚基)组成.而哺乳类动物细胞合成蛋白质的核糖体的沉降系数是80s,是由40s和60s亚单位组成.四环素类和氨基糖苷类抗生素的作用靶点在30s亚单位,氯霉素、林可霉素类和大环内酯类抗生素作用在50s亚单位.因此,抗生素一般不影响哺乳类细胞蛋白质合成,大部分抗生素对人基本上无毒性.抗菌药物概论(四)影响细菌的叶酸合成或核酸代谢:哺乳动物细胞能直接利用周围环境中的叶酸进行代谢,而一些对磺胺类药物敏感的细菌必须自身合成叶酸.磺胺类、甲氧苄啶能抑制细菌所需的四氢叶酸合成,因而有抗菌作用.喹诺酮类药物通过抑制细菌DNA回旋酶,阻碍细菌DNA复制而产生杀菌作用.利福平与敏感细菌的DNA依赖性RNA多聚酶的-亚单位结合,抑制RNA合成的起始阶段,阻碍细菌mRNA合成而杀灭细菌.三、细菌的耐药性问题(一)细菌耐药性分类(二)获得耐药性发生的机制(三)耐药基因的转移抗菌药物概论(一)细菌耐药性分类:固有耐药性(Intrinsicresistance):是指基于药物作用机制的一种内在的耐药性;获得耐药性(Acquiredresistance):是指某种细菌在使用某种抗菌药后对该种抗菌药产生的耐药性,其耐药基因是后天获得的.这是抗菌药物临床应用中的一个严重问题.抗菌药物概论1.降低外膜的通透性:用药后,革兰阴性菌细胞膜发生变化,膜孔蛋白数量减少或孔径减小,导致细菌对药物的通透性下降.2.产生灭活酶:细菌产生改变药物结构的酶,例如①-内酰胺酶:这是一种水解酶,可水解青霉素类或头孢菌素类药物;②钝化酶,可催化某些基团结合到氨基糖苷类药物的羟基或氨基上,使该类药物失活.抗菌药物概论(二)获得耐药性发生的机制:主要有5类.3.改变靶位结构:降低靶蛋白与抗菌药物的亲和力,或增加靶蛋白的数量,或合成与抗菌药亲和力低但具有相同功能的替代靶蛋白;4.药物主动外排系统活性增强:使药物的排出速度大于药物的内流速度,降低药物在菌体内的浓度;5.改变代谢途径:对磺胺类药物产生耐药的方式:产生较多的对氨苯甲酸,或二氢蝶酸合成酶,或直接利用叶酸等.抗菌药物概论(三)耐药基因的转移:1.基因突变(Mutations):能垂直传递给子代.2.结合(Conjugation):细菌通过性菌毛相互沟通,将遗传物质如质粒或染色质DNA从供体菌转移给受体菌.3.转导(Transduction):以噬菌体及其含有的质粒DNA为媒介,将供体菌耐药基因转移到受体菌.4.转化(Transformation):少数细菌可从周围环境中摄取裸DNA,并将其掺入到细菌染色体中.抗菌药物概论课间休息第2节-内酰胺类抗生素概述一、青霉素类二、头孢菌素类抗生素三、其他-内酰胺类抗生素四、-内酰胺酶抑制药及其复方制剂概述(一)-内酰胺类抗生素分类:1.青霉素类(Penicillins);2.头孢菌素类(Cephalosporins);3.其他-内酰胺类:包括青霉烯类、头霉素类等;4.-内酰胺酶抑制药:包括棒酸、舒巴坦类;5.-内酰胺类抗生素的复方制剂.-内酰胺类抗生素(二)-内酰胺类抗生素的抗菌作用机制-内酰胺类抗生素的抗菌作用机制主要是能与敏感细菌细胞浆膜的青霉素结合蛋白(Penicillinbindingproteins,PBPs)结合,使转肽酶失活,从而阻止肽聚糖(构成细胞壁的主要成分)的形成,造成细菌的细胞壁缺损,细菌被菌体内的高渗透压破坏.-内酰胺类抗生素双糖五肽N-乙酰胞壁酸五肽5个甘氨酸双糖十肽聚合物-内酰胺类(青霉素、头孢菌素等)抑制细胞壁合成-内酰胺类抗生素青霉素类头孢菌素类-内酰胺类抗生素的结构特点单环-内酰胺类碳青霉烯类-内酰胺类抗生素的结构特点碳青霉烯类——亚胺培南细菌对-内酰胺类抗生素产生的耐药性严重的影响了这类药物在临床的应用.细菌对-内酰胺类抗生素产生耐药最主要的方式是细菌产生水解酶(-内酰胺酶),包括青霉素酶,头孢菌素酶等,该酶能使本类药物的-内酰胺环水解裂开,从而失去抗菌活性.(三)耐药问题:-内酰胺类抗生素青霉素酶的作用部位-内酰胺类抗生素1青霉素酶作用部位2酰胺酶作用部位A噻唑环B-内酰胺环青霉素酶酰胺酶6-氨基青霉酸青霉素裂解酸青霉素类的分类:(一)窄谱青霉素类:如青霉素G、青霉素V;(二)耐酶青霉素类:如甲氧青霉素、氯唑西林;(三)广谱青霉素类:如氨苄西林、阿莫西林;(四)抗铜绿假单孢菌广谱青霉素类:如羧苄西林;(五)抗革兰阴性菌青霉素类:如美西林.一、青霉素类(Penicillins)-内酰胺类抗生素(一)窄谱青霉素:青霉素G(PenicillinG)1.体内过程特点:口服后易被胃酸及消化酶破坏,无效;青霉素G钠盐或钾盐溶解度高,肌内注射后吸收迅速而完全,为短效制剂,适用于急性严重感染;青霉素普鲁卡因盐(普鲁卡因青霉素),苄星青霉素溶解度低,肌内注射后因缓慢溶解吸收缓慢,适用于轻症感染病人.青霉素类-内酰胺类抗生素2.抗菌谱:青霉素G抗菌作用强,在细菌繁殖期低浓度抑菌,高浓度可杀菌.对下列感染有效:(1)大多数G+球菌:如溶血性链球菌、肺炎球菌、草绿色链球菌、不耐药的金葡菌等;(2)G+杆菌:如白喉杆菌、炭疽杆菌、破伤风杆菌、产气荚膜杆菌、乳酸杆菌等;(3)G-球菌:如脑膜炎球菌、不耐药淋病奈瑟菌等;(4)少数G-杆菌:如流感杆菌、百日咳杆菌等;(5)螺旋体、放线杆菌:如梅毒、钩端螺旋体等.-内酰胺类抗生素青霉素类3.临床应用:对于敏感的G+球菌、G+杆菌、G-球菌、螺旋体所致感染为首选药,例如:溶血性链球菌引起的蜂窝织炎、丹毒、猩红热、咽炎、扁桃体炎、心内膜炎等;肺炎球菌引起的大叶性肺炎、支气管炎、脓胸等;草绿色链球菌引起的心内膜炎(需特大剂量);脑膜炎球菌引起的流行性脑脊膜炎;螺旋体所致梅毒、钩端螺旋体病、回归热等;以及白喉、破伤风、气性坏疽等,需加用抗毒血清.-内酰胺类抗生素青霉素类4.不良反应:青霉素类是所有抗生素中毒性最小的一类,其主要不良反应就是部分病人会发生过敏反应.(1)变态反应(过敏反应):青霉素类的过敏反应发生率较高,约为1%~10%.可为各型变态反应类型,以1型和3型变态反应居多,主要表现为皮肤过敏(荨麻疹、药疹),最严重者表现为过敏性休克,可危及生命,需要特别重视.有青霉素过敏史者禁用,用药者均须作皮试,用药中一旦发生过敏性休克必须立即采取急救措施.-内酰胺类抗生素青霉素类(2)赫氏反应:应用青霉素G治疗梅毒、钩端螺旋体等,有时会出现症状加剧现象,表现为全身不适、寒战、发热等,这是因为大量病原体被杀死后释放的物质所致.(3)其它不良反应:①肌内注射青霉素G可引起局部疼痛、红肿或硬结;②剂量过大或静脉给药过快可对大脑皮层产生直接刺激作用;③大剂量青霉素钾盐或钠盐可引起电解质紊乱,特别是给予大剂量钾盐引起高血钾会对心脏产生抑制.-内酰胺类抗生素青霉素类青霉素V