抗药感染药概论及其合理应用

抗药感染药概论及其合理应用李玖顺邯郸市第一医院呼吸二科办公室电话：2115513手机：618926613603104569抗感染药抗菌素抗感染化学药品抗感染中草药抗感染药物应用中存在的问题应用广泛滥用严重混用严重中国WHO美国英国1997年（67％～82％）4大洲15国家47所医院调查（19）20%22%2003年55.81％（中位数）(7.49％～98.76％)30％住院病人抗菌药物使用率（中国/世界）我国抗菌药物销售量占药品总量的35％～40％(西方国家2％～21％)。用药排序前15位中抗菌药物占10～11种（西方国家为0～2种）全国40家综合性大型医院抗菌药物金额占全部药品金额的1/3以上上海市2001年前20位药品总金额为8.0783亿元，抗生素占11种，金额为4.6506亿元，占57.57％。2003年这种状况没有改变抗菌药物的总体使用情况中国处方药2003;12:21-25一、抗菌素使用现状及问题抗菌素的发现1928年，弗莱明在培养葡萄球菌时，不巧被青霉素污染，但发现其周围无葡萄球菌生长。因此弗莱明推测，青霉菌的分泌物应该具有抑制细菌生长的功效，并将其命名为青霉素（Penicillin）。由此在世界上首次发现抗菌素。抗菌素的发展简史青霉素在首次临床试验中，虽然用量很少，但疗效却非常惊人，因而成为第一个作为治疗药物应用于临床的抗菌素1944年发现了另一种新抗菌素-链霉素–链霉素发现的更重要的意义是它改变了结核病的预后–它宣告了无特殊治疗只能靠卧床静养和一般支持治疗的结核病治疗时代的结束戴纪刚等《中华医史杂志》1999年4月第29卷第2期抗菌素的发展简史大规模筛选抗菌素的时代到来–此后在短短的一二十年间，相继发现了金霉素(1947),氯霉素(1948)、土霉素(1950)、制霉菌素(1950)、红霉素(1952)、卡那霉素(1958)等–从此，抗菌素研究进入了有目的、有计划、系统化的阶段进入60年代后，人们从微生物中寻找新的抗菌素的速度明显放慢，取而代之的是半合成抗菌素的出现–1961年，Abraham从头孢霉菌代谢产物中发现了头孢菌素C。由于合成化学的进展和技术难关的攻克，成功地合成许多高活力的半合成头孢菌素–经过一二十年的发展，头孢菌素一代、二代、三代出现戴纪刚等《中华医史杂志》1999年4月第29卷第2期抗菌素的历史贡献青霉素的发现开创了感染性疾病治疗的新纪元抗菌素作为治疗细菌感染性疾病的主要药物–发展为β内酰胺类、氨基糖苷类、大环内脂类、喹诺酮类等多个大类–是在世界上应用最广、发展最快、品种最多的一类药物，在我国常用药物应用总消费的40％左右抗菌素的历史贡献–鼠疫、结核、痢疾等多种在历史上作恶多端的传染病得以控制–几十年来挽救了数以千百万计的生命–为人类健康立下了不可磨灭的功勋医学界抗菌素使用现状使用抗菌素的适应症过宽–应用抗菌素治疗前，送检相关标本进行微生物学检查不多–适应症过宽甚至失控，无适应症的所谓预防性用药过滥–在伤风感冒等病毒感染时大量使用抗菌素–一些患者在没有必要的情况下，要求医生为其使用抗菌素医学界抗菌素使用现状使用抗菌素的频率过高１–我国各级医院住院病人的抗生素使用率达到甚至超过50％–世界卫生组织的同期数据是30%,而美国则为20%使用过程中频繁更换抗菌素–抗菌素产生疗效一般要24～72小时甚至更长–如果使用某种抗菌素的疗效暂时不好，应当考虑到剂量或/和疗程不足–频繁换药很容易使细菌产生对多种药物的耐药性1997年中华医院感染管理学会调查结果医学界抗菌素使用现状疗程方面的问题–抗菌素使用无效而不及时更换–抗菌素发挥疗效后不根据病情停药而一味继续使用抗菌素使用过分依赖针剂–口服可以达到治疗效果却应用静脉注射，盲目相信静脉注射的疗效临床抗菌治疗现状不容乐观抗菌药物应用混乱和滥用现象十分严重，引起医学界，社会和政府关注和不安耐药导致病死率增加和医疗资源浪费抗菌药物研发步伐减慢，而感染性疾病仍需依靠抗菌药物的积极治疗全国调查上海调查教学医院52.24％300张床医院63.29%呼吸科82.36％外科60%(泌尿73.36%)儿科≥82％综合ICU76.61％中医科35.1％三级医院25.0％二甲医院35.1％使用率80%二乙医院28.1％（3家90％，两家为中医院）住院病人抗菌药物使用率（全国/上海,2003）不适当的联合应用和疗程过长全国调查301医院调查联合治疗比率2联33.6％（0～72.89％）≥3联4.92％（0～26.03％）围手术期用药疗程过长占43.58％术前（1d）占22.04％术后（8d）占29.82％(医院感染管理学2000)中山医院1986.1～1989.12住院肺炎更换治疗青壮年/无基础疾病/社区感染（N＝170）老年/基础疾病/医院感染（N＝142）疗程≤3d10.4％20.8％3~7d64.8％47.9％7d24.8％31.3％原因无效8.8％26.4％效差20.0％22.6％副作用0.8％0巩固治疗39.2％23.4％不详32.2％27.6％缺少依据，频繁更换抗菌素上海医学1991;14:220二、抗菌素一些特点1.细菌耐药上海医学1991;14:220MRSA/MRSEVISA/VRSAVREPRSPESBLsAmpCCarbapenemase细菌的进化与耐药impermeabilityeffluxABBy-passAlteredtarget细菌对抗生素的耐药机制细胞内药物浓度降低外排增多四环素（tetA）氟喹诺酮类（norA）外膜通透性降低内酰胺类（OmpF;OprD)氟喹诺酮类（OmpF）细胞膜运输能力降低氨基糖甙类（低能量）药物失活内酰胺类（内酰胺酶）氨基糖甙类（修饰酶）磷霉素（谷胱甘肽结合）氯霉素（灭活酶）靶位修饰氟喹诺酮类（旋转酶修饰）利福平（DNA聚合酶结合）内酰胺类（PBP改变）大环内酯类（rRNA甲基化）靶位旁路糖肽类（vanA、vanB）甲氧苄定（胸腺嘧啶缺陷株）1.1不动杆菌形态革兰氏染色阴性、无芽孢、两端钝圆、散在或个别成双排列、大小在(0．6～1．0)μm×(1．0～1．6)μm的杆状(球杆状)细菌1.2细菌的结构1.荚膜3.细胞膜5.核糖体7.质粒2.细胞壁4.染色体6.细胞质14726351.3细菌耐药的主要机制抗生素的渗透障碍12%抗生素作用靶位的改变8%细菌产生-内酰胺酶80%1.4细菌耐药性的传递方式染色体介导的耐药性质粒介导的耐药性Β-内酰胺类抗生素（青霉素、头孢菌素）Β-内酰胺酶Β-内酰胺酶抑制剂2.抗菌素药物代谢动力学/药效学Theminimuminhibitoryconcentration(MIC)体外抑制细菌生长所需的最小浓度MIC50MIC90为药物杀菌能力的良好指标不能说明随时间抗菌活性的变化情况Theminimalbactericidalconcentration(MBC)体外能够产生杀菌作用药物的最小浓度MBC50MBC90PKparametersCmax:thepeakserumlevelCmin:thetroughlevelAUC:theAreaUndertheserumconcentrationtimeCurve定量表达血清中药物水平随时间的变化不能说明抗菌活性的变化PDparametersIntegratingthePKparameterswiththeMICCmax/MICratioTheTMIC(timeaboveMIC):–血清浓度超过MIC的时间占单剂量给药间隔的百分比The24h-AUC/MICratio:–24小时曲线下面积除以MIC抗菌药物药效学特性分类TypeⅠ—浓度依赖–concentration-dependenceTypeⅡ—时间依赖–time-dependenceTypeⅢ—持续作用–persistenteffectsTypeI浓度依赖杀菌作用及较长的持续作用剂量越高杀菌程度越广越快氨基糖苷类、达托霉素、氟喹诺酮类、酮内酯类应使浓度最大化24h-AUC/MICPeak/MIC氨基糖苷类:–Peak/MIC至少为8-10防止耐药产生氟喹诺酮类：24h-AUC/MIC–Gramnegativebacteria125–Grampositivesbacteria40TypeII时间依赖性杀菌作用及短暂的持续作用碳青霉烯类、头孢菌素、红霉素、利奈唑酮（Linezolid）、青霉素类应最大程度延长接触时间TMICβ内酰胺类及红霉素：TMIC–至少在70%以上才会出现最大杀菌效应TypeIII时间依赖性杀菌作用及中度至延长的持续作用阿奇霉素、克林霉素、四环素、万古霉素使给药量最大24h-AUC/MIC万古霉素：–24h-AUC/MIC至少应为125抗生素的后效应（PAE）细菌接触抗生素后，生长持续受抑制19世纪40S：青霉素对葡萄球菌、链球菌19世纪70S：GNB某些抗菌药物对敏感葡球菌、链球菌具有PAEs对GNB具有PAE的药物氨基糖苷、氟喹诺酮类、四环素、大环内酯类、氯霉素、利福平除碳青霉烯类外，内酰胺类对GNB的PAEs很短或缺乏3.联合用药目的：提高疗效、延缓耐药、降低毒性指征：病因未明的严重感染单药难以控制的严重感染免疫功能损害者出现的严重感染多种病原混合感染长期用药易产生耐药者降低毒性较大药物的剂量3.1抗菌药物的分类（根据药物对细菌的作用）繁殖期杀菌药——β-内酰胺类、糖肽类、氟喹诺酮静止期杀菌药——氨基甙类和多粘菌素快效抑菌剂——大环内酯、四环素、氯霉素、林可霉素慢效抑菌药——磺胺3.2抗菌药物之间的相互影响协同作用：繁殖期杀菌药+静止期杀菌药杀菌机制不同的增殖期杀菌药β内酰胺类+氨基甙β内酰胺类+氟喹诺酮β内酰胺类+酶抑制剂拮抗作用：繁殖期杀菌药+快效抑菌相加作用：快效抑菌药+慢效抑菌药无关作用：繁殖期杀菌药+慢效抑菌药繁殖期杀菌药+快效抑菌可能拮抗的临床依据青霉素+金霉素治肺炎链球菌脑膜炎联合使用病死率71.4%单用青霉素30.2%3.3抗生素应用中的注意事项根据实验室或临床做出的病原推断选用抗生素最好有药敏结果的指导应了解所选药物的剂量、特点、副作用选用药物、疗程、给药方式应考虑到病情的严重性应注意患者的年龄特点、基础病及用药历史应了解所在地区病原的耐药情况4.抗菌药物分类及各类药物简介抗菌素4.1β内酰胺类青霉素类头孢菌素类–Ⅰ代–Ⅱ代–Ⅲ代–Ⅳ代单环类头霉素类碳青霉烯类β内酰胺酶抑制剂与细胞壁的青霉素结合蛋白结合从而破坏细胞壁青霉素类抗生素（1）青霉素：链球菌、肺炎球菌、革兰氏阳性厌氧菌副作用——过敏反应、毒性反应苯氧青霉素：青霉素V、芬奈西林等抗菌谱同青霉素、抗菌活性差、耐酸——口服耐酶青霉素：甲氧西林、奈夫西林、异恶唑类青霉素产酶的金黄色葡萄球菌及其它革兰氏阳性球菌青霉素类抗生素（2）广谱青霉素：氨基青霉素—G(+)球菌效果稍差、G(-)杆菌效果好抗假单胞菌青霉素—对假单胞菌、G(-)杆菌效果好氨基酸型青霉素—阿扑西林：除耐青霉素的金葡、肠球菌外的多数球菌、杆菌主要作用于G(-)杆菌的青霉素：美西林、替莫西林输液反应发热反应过敏反应药疹诱发哮喘过敏性休克青霉素过敏性休克抢救Ⅱ型变态反应：过敏原引起IgE肥大细胞嗜碱细胞缓激肽全身阻力血管扩张有效血循环锐减，血压下降过敏性休克过敏性休克的抢救休克的判断面色苍白出冷汗呼吸困难大小便失禁意识丧失休克治疗尽快注射肾上腺素第一代头孢菌素对青霉素酶稳定，对头孢菌素酶不稳定抗菌谱近似广谱青霉素产酶葡萄球菌、大肠杆菌、肺炎克雷白杆菌较广谱青霉素强对G(+)球菌弱于广谱青霉素对吲哚阳性的变形杆菌、肠杆菌、沙雷氏菌、假单胞菌、不动杆菌、厌氧菌无效口服：头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄注射：头孢唑林、头孢拉定、头孢噻吩、头孢噻啶、头孢硫脒第二代头孢菌素对多数青霉素酶和头孢菌素酶稳定抗