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HögskolaniBoråsMohammadTaherzadeh第二章抗生素概论HögskolaniBoråsMohammadTaherzadeh1、抗生素（antibiotics)定义抗生素是生物在其生命活动过程中产生的（或并用化学、生物或生物化学方法衍生的）、在低浓度下能选择性地抑制他种生物机能的化学物质。抗生素的生产：主要是利用微生物发酵，通过生物合成生产的天然代谢产物。半合成抗生素：将天然代谢产物再用化学、生物或生化方法进行分子结构改造，制成的各种衍生物。氨苄西林HögskolaniBoråsMohammadTaherzadeh从植物及海洋生物中提取的抗生物质如黄连素、海星皂苷等也属抗生素范畴。抗生素的生理活性非常高，在微摩尔甚至纳摩尔浓度就会有显著的生理活性。抗生素的作用已超出了抗菌及抗肿瘤的范围，扩展到抑制或调解多方面生物机能的更大范围。如新霉素有降低胆固醇的作用、多西环素有镇咳作用。抗生素的来源：土壤微生物：细菌、真菌和放线菌等。HögskolaniBoråsMohammadTaherzadeh2、微生物药物的生物合成微生物在其生命活动过程中会产生种类繁多的代谢产物。根据代谢产物在机体内的不同作用，以将代谢分为初级代谢(primarymetabolism)和次级代谢(secondarymetabolism)初级代谢与初级代谢产物初级代谢是指能使营养物质转变成机体的结构物质和对机体具有生理活性作用的物质，或是为机体生长提供能量的一类代谢。HögskolaniBoråsMohammadTaherzadeh初级代谢产物：如酒精、乳酸、蛋白质与酶、氨基酸、糖、脂肪酸、维生素、甘油、甘油三酯等，往往与细胞的生长代谢有密切关系，生命物质的基础建筑材料。次级代谢与次级代谢产物次级代谢：微生物在一定的生长时期(一般是稳定生长期），以初级代谢产物为前体，合成一些对微生物的生命活动没有明确功能的物质的过程次级代谢产物:微生物在细胞分化过程中产生的，往往不是细胞生长所必需的代谢产物，对细胞生长HögskolaniBoråsMohammadTaherzadeh并不具有明显的作用，而且通常由一簇结构相似的化合物组成。次级代谢产物对这些生物的基本生命活动来说几乎没有什么作用，产量往往也很少，但它们在抵抗恶劣环境、伪装躲避、清除自身毒素和排泄物、传递信息时都显得非常重要。典型的次级代谢产物：抗生素、生物碱、萜类、色素、酶抑制剂等。HögskolaniBoråsMohammadTaherzadeh微生物的初级代谢和次级代谢的关系HögskolaniBoråsMohammadTaherzadeh微生物的初级代谢和次级代谢的关系许多次级代谢产物的基本结构是由若干初级代谢产物构成的。如内酰胺类抗生素是由半胱氨酸、缬氨酸等氨基酸形成的。次级代谢产物基本上都是以初级代谢产物为母体衍生而来的，与后者有密切关系。由初级代谢物合成次级代谢物的基本代谢途径：①葡萄糖碳架掺入途径。②莽草酸途径。③与核苷有关的途径。④聚酮体和聚丙酸途径。HögskolaniBoråsMohammadTaherzadeh⑤由氨基酸衍生的途径；⑥甲羟戊酸途径和⑦其他复合途径。催化特殊次级代谢产物合成反应的酶可以从那些初级代谢途径的酶演化而来。初级代谢和次级代谢的途径是相互交错的，所以无论在代谢途径、酶系关系、还是代谢调控上，初级代谢和次级代谢都受到微生物的代谢调节，二者密切相关。HögskolaniBoråsMohammadTaherzadeh从遗传代谢观点看，初级代谢与次级代谢同样都受到核内DNA的调节控制。所不同的是次级代谢产物还受到：“与初级代谢产物生物合成无关的遗传物质”的控制，即受核内遗传物质（即染色体遗传物质）和核外遗传物质（即质粒）的控制。因此，两者在遗传代谢上，既有相同的部分，又有不同的部分。HögskolaniBoråsMohammadTaherzadehHögskolaniBoråsMohammadTaherzadeh微生物次级代谢产物生物合成的基本特征微生物的次级代谢是微生物生理、生化状态的体现，通常次级代谢产物是在菌体生长后期开始形成。当培养液中缺乏某种重要的营养物质而使细胞生长繁殖受到限制时，次级代谢产物的合成才被启动。次级代谢产物的生物合成是以初级代谢产物为前体物，并受初级代谢的调节。当与次级代谢产物生物合成有关的初级代谢受阻时，该次级代谢产物也不能合成。HögskolaniBoråsMohammadTaherzadeh微生物次级代谢产物生物合成的基本特征微生物菌种在分类学上的位置与产生的次级代谢产物的结构之间没有明确的内在联系。次级代谢的产生菌往往同时合成多种结构相似的次级代谢产物。次级代谢产物生物合成的不稳定性。控制次级代谢产物生成的基因不仅位于染色体上，也可位于染色体以外(如质粒）中，而且质粒所起的作用要比在初级代谢产物生物合成中大得多。这些遗传物质易受外界环境的影响而从细胞中丢失。HögskolaniBoråsMohammadTaherzadeh3、医疗用抗生素应具备的条件（1）难使病源菌产生耐药性:病源菌能产生破坏抗生素的酶，或改变胞浆膜的通透性等，从而产生耐药性。优良的抗生素应不易使病源菌产生耐药性。HögskolaniBoråsMohammadTaherzadeh（2）较大的差异毒力：差异毒力是指药物对病源菌或宿主组织的毒力差异。医用抗生素的要求有较大的差异毒力，即在宿主体内，对组织不发生或较小发生损害作用，而对病源菌则有较大的毒害。（3）最小抑菌浓度要低：抗生素的抗菌活性用最小抑菌浓度（minimalinhibitoryconcentration，MIC)表示，单位是µg/mL。（4）抗菌谱要广：抗生素对各种微生物的抗菌活性称为抗菌谱。抗生素应能在低浓度下对多种病源菌有效。HögskolaniBoråsMohammadTaherzadeh第一节抗生素的发展简史及世界生产概况一、抗生素的发现简史1928英国细菌学家Fleming发现青霉素；1940～1945，抗生素发酵工业诞生。1946～1950，发现链霉素、氯霉素、金霉素和土霉素；1956年，发现红霉素、制霉菌素、丝裂霉素20世纪60年代，Batchelor获得青霉素母核－6-氨基青霉烷酸，研究出半合成青霉素和头孢菌素C，从此半合成抗生素迅速发展。HögskolaniBoråsMohammadTaherzadeh1970～1975年，抗生素工业飞跃发展，大量半合成抗生素进入临床。自20世纪50年代，不少国家致力于农用抗生素的研究，如杀稻瘟素A、灭瘟素S、春雷霉素等高效低毒农用抗生素。目前世界各国实际生产和应用于医疗的抗生素大约有120种，各种半合成衍生物及盐类230余种，其中以青霉素类、头孢菌素类、四环素类及氨基糖苷类、大环内酯类为最多。HögskolaniBoråsMohammadTaherzadehHögskolaniBoråsMohammadTaherzadehHögskolaniBoråsMohammadTaherzadehHögskolaniBoråsMohammadTaherzadeh二、我国抗生素研究及生产概况1949年以前，完全依赖进口。1952年，上海建立青霉素实验所。1953年，青霉素在上海第三制药厂投产。1955年，东北制药厂投产氯霉素。1958年，中国医学科学院建立抗生素研究所1958年，亚洲最大的抗生素联合企业华北制药厂建成投产。随后全国各地又陆续建成了一批抗生素厂。我国能生产青霉素、链霉素、土霉素、金霉素、四环素等。HögskolaniBoråsMohammadTaherzadeh1966年我国发现创新霉素。同期投产的有红霉素、卡那霉素、新霉素、杆菌肽、制霉菌素、灰黄霉素、曲古霉素等，半合成的甲氧西林、苯唑西林、奈夫西林等。1976年开始出版《抗菌素》杂志（89年改名为《中国抗生素杂志》）。1978年至今，抗生素研究已扩展为微生物药物研究，基因工程、细胞工程、酶工程等现代生物技术被广泛采用。开发发酵产品17种、半合成产品25种、全合成产品2种。HögskolaniBoråsMohammadTaherzadeh中国医院用药(抗感染药物)历年市场规模及市场份额年份1999200020012002市场规模/亿元284317323345市场份额/％30.729.227.426.5HögskolaniBoråsMohammadTaherzadehHögskolaniBoråsMohammadTaherzadeh我国医药工业占GDP的比重1995年为2％，2005年为4％，工业销售收入以平均15％的速度递增，达到3000亿元。但由于国家连续17次大幅度降低药品价格，医药行业的利润逐年下滑。中国目前有大小5000家药企，但仿制药企业占90%以上，去年全球医药销售额是4000多亿美元，中国所有药企销售总额加在一起还不到400亿美元，而美国一家辉瑞公司2005年销售额就达到了450亿美元，超过了中国药企产值的总和。HögskolaniBoråsMohammadTaherzadeh国内制药企业的研发投入不足销售额的5％，而西方发达国家为15％～25％，且国内企业大都投入到“短平快”的仿制药上，造成行业内低价竞争。制药工业在正常的药业交易过程中失去话语权，医院平均回款天数超过180天，占工业销售资金达半年之久，总数高达2000亿元，严重影响了制药工业的正常运转。HögskolaniBoråsMohammadTaherzadeh西方政治单边主义和贸易保护主义已开始对国内制药工业设障，提高技术门槛，不承认中国GMP认证，直接影响我国的原料药出口和中药出口。国内合资企业纷纷转变成为控股或独资，牢牢占据了我国重点区域市场和高端产品市场，本不富裕的中国老百姓所支撑的医药市场利润的绝大部分被外资攫取。培育自主创新能力，提升国际竞争能力。HögskolaniBoråsMohammadTaherzadeh第二节抗生素的分类目前从自然界中获得了4000多种抗生素，其中3000种以上来源于微生物。抗生素迄今尚无统一的分类方法。不同领域的科学家按不同的需要进行分类，提出了多种分类方法。一、根据抗生素的生物来源分类产抗生素的微生物中，以放线菌为最多，其次是真菌和细菌。除微生物外，还有来源于植物、动物和海洋微生物的抗生素。HögskolaniBoråsMohammadTaherzadeh1、放线菌产生的抗生素其中以链霉菌属产生的抗生素最多。放线菌产生的抗生素主要有氨基糖苷类（链霉素、新霉素等）、四环类（四环素、土霉素等）、放线菌素（放线菌素D等）、大环内酯类（红霉素）。2、真菌产生的抗生素真菌的四个纲中，藻菌纲及子囊纲产生的抗生素较少，担子菌纲稍多，而不完全纲的曲霉菌属、青霉菌属、镰刀菌属则产生一些较重要的抗生素。如青霉素、头孢菌素。HögskolaniBoråsMohammadTaherzadeh3、细菌产生的抗生素主要来源于多黏杆菌、枯草杆菌（芽孢杆菌）、短芽孢杆菌等。产生多黏菌素、枯草菌素、短杆菌素等。为环状或链环状多肽物质，一般为碱性。多数对肾脏有毒害作用。4、其他生物产生的抗生素地衣和藻类产生的地衣酸和绿藻素；大蒜中的蒜素；中药中有不少能抑制细菌；溶菌酶。某些抗生素能由多种生物产生；一种菌株可产生许多不同的抗生素。HögskolaniBoråsMohammadTaherzadeh二、按医疗作用对象分类按照抗生素的临床作用对象分类便于医师应用时参考。某些抗生素的抗菌谱较广，如四环素和氯霉素等能抑制几类微生物，链霉素和新霉素等只能抑制几种细菌；青霉素只对革兰阳性细菌有效（1）抗感染抗生素：又可分为抗细菌、抗真菌、抗寄生虫、抗革兰阳性/阴性细菌抗生素。（2）抗肿瘤抗生素：如丝裂霉素、博来霉素等。（3）降血脂抗生素：如新霉素、洛伐他汀等。HögskolaniBo