帕金森病的诊断及治疗

帕金森病的诊断及治疗进展吉大二院神经内科胡国华教授博士生导师•帕金森病（PD），又称震颤麻痹，由英国医生JamesParkinson首先描述，是一种中老年人常见的运动障碍疾病，以黑质多巴胺能神经元变性缺失和路易小体形成为病理特征，临床表现为静止性震颤、运动迟缓、肌强直及姿势步态异常等。•65岁以上老年人群患病率为2%。目前我国PD患者人数已超过200万。帕金森病帕金森病的进展过程•基因突变（遗传因素）•氧化应激•蛋白降解功能障碍•炎性/免疫反应•环境毒素•线粒体功能障碍•年龄老化•兴奋性氨基酸•……目前发病机制尚未明确---研究表明下列因素均与PD发生有关帕金森病帕金森病发病机制帕金森病病理诊断标准①多巴胺能神经元减少(50%)和黑质中存在胶质细胞②在黑质或蓝斑中至少存在一个路易小体(在这些区域的3~4张病理切片，不重叠)③没有能产生其他帕金森症的病理证据帕金森病的神经病理正常人帕金森患者黑质：正常中脑黑质脱色黑质神经元的丢失黑质神经元存在帕金森病病理并非始于黑质致密部——Braak病理分级•运动前期1：（延髓:IX,X运动神经背核,前嗅核,嗅球,中央网状带）嗅觉障碍。•运动前期2：（延髓和桥脑被盖：中缝核尾側，网状巨细胞核(NRMC)，蓝斑－蓝斑下区复合体LC）睡眠，头痛，运动减少，情感障碍。•运动前期3：（中脑:黑质致密部SN，杏仁核A，中脑被盖部桥脑大脑脚核PPN，基底前脑巨细胞核）色觉，体温调节，认知，抑郁，背疼。•期4：（丘脑和基底节）四主症。•期5：（新皮层多模式）运动波动，频发疲劳。•期6：（新皮层单模式）错乱，视幻觉，痴呆，精神症状。大脑中脑桥脑延髓脑内存在多条DA递质通路，重要的是黑质—纹状体通路，该通路DA能神经元在黑质致密部，正常时自血流摄人酪氨酸羟化酶(TH）左旋酪氨酸左旋多巴(L-Dopa)多巴脱羧酶（DDC）DADA通过黑质—纹状体束作用于壳核和尾状核细胞。单胺氧化酶抑制剂（细胞内）DA抑制高香草酸(HVA)儿茶酚—氧位-甲基转移酶抑制剂（外周）对该病治疗药物的研制多基于这些理论帕金森病的生化病理COMTAADC外COMTIAADCI周XXBBBD1COMTD2COMTIADCCXMAO-BMAO-BMAOI-BXXMAOI-BX注：AADC多巴脱羧酶COMT儿茶酚胺—O—甲基转移酶AADC多巴脱羧酶抑制剂COMT儿茶酚胺—O—甲基转移酶抑制剂MAO-B单胺氧化酶BMAO-B单胺氧化酶B抑制剂L-多巴3—O—甲基多巴DAL-多巴受体激动剂3—O—甲基多巴DA高香草素（HVA）二羟苯乙酸（DOPAC）•运动症状静止性震颤肌强直运动迟缓姿势平衡障碍•非运动症状:精神症状：抑郁、焦虑，认知障碍，幻觉，淡漠，睡眠障碍自主神经症状：便秘，体位性低血压，多汗，性功能障碍，排尿障碍，流涎感觉障碍：嗅觉障碍，麻木，疼痛，痉挛，不安腿综合征累及非多巴胺能经元(胆碱、肾上腺素、五羟色胺、GABA)帕金森病的临床特征帕金森病运动症状运动•步态和轴位姿势•轴位上的姿势改变•在床上翻身困难•步态缓慢，拖步慌张步态•上、下肢远端症状•小字症•精细动作损害•静息性震颤•足趾扭转痉挛•头部症状•面具脸•说话犹豫、语调低平及构音障碍•瞬目减少•眼球调节障碍•强迫性闭眼•吞咽困难•流涎帕金森病非运动症状非运动性•精神和睡眠•？发生于疾病前的人格改变•抑郁•焦虑•非常逼真的梦•断续的睡眠•感觉•麻木和刺痛感•感觉异常：如温热感•静坐不能：感觉不安•嗅觉缺失•视觉集中敏感性受损•植物神经•直立性低血压•胃肠运动受损•膀胱功能障碍•体温调节障碍•瞳孔对光反射减弱•脂溢性皮炎•体重减轻•性功能障碍调查显示：帕金森患者非运动症状带来的生活质量的下降更甚于运动症状带来的影响UKParkinson’sdiseasesocietysurvey,2004帕金森病的辅助检查•血、脑脊液常规化验均无异常•CT、MRI检查亦无特征性改变•下列项目对诊断有一定意义：生化检测：采用高效液相色谱可检测到脑脊液和尿中高香草酸（HVA）含量降低。基因诊断：采用DNA印记技术、PCR、DNA序列分析等可能发现基因突变。功能显像诊断：采用PET或SPECT进行特定的放射性核素检测，可显示脑内多巴胺转运体（DAT）功能显著降低。•但目前辅助检查在PD诊断的应用中尚不能起到重要的作用，临床上目前也不被广泛采用。帕金森病的诊断标准•运动减少：随意运动在始动时缓慢，疾病进展后，重复性动作的运动速度及幅度均降低。•至少符合下述一项：⑴肌肉僵直；⑵静止性震颤4-6Hz；⑶姿势不稳（非原发性视觉、前庭功能、脑功能及本体感受功能障碍造成）•还需要至少符合下列各项条件中3个或3个以上：⑴单侧起病，⑵静止性震颤，⑶逐渐进展，⑷发病后多为持续性的不对称性受累，⑸对左旋多巴的治疗反应非常好（70-100%），⑹左旋多巴导致的严重的异动症，⑺左旋多巴的治疗效果持续5年或5年以上，⑻临床病程10年或10年以上帕金森病的鉴别诊断1.特发性震颤2.帕金森综合征药物性中毒性脑炎后外伤性血管性3.帕金森叠加综合征多系统萎缩橄榄桥小脑萎缩（OPCA)Shy-Drager(SDS)纹状体黑质变性（SND）进行性核上性麻痹皮质基底节变性帕金森病的治疗目标PD运动症状神经保护特性延缓疾病进展非运动症状预防/治疗运动并发症帕金森病药物治疗注意事项•掌握好用药时机，即疾病早期无需特殊治疗，应鼓励患者进行适度的活动如体育锻炼，若疾病影响患者的日常生活和工作能力时可进行药物治疗。•坚持”细水长流，不求全效“的用药原则。•“LOW”和“slow”的原则，即尽可能的维持低剂量，增加剂量应当缓慢。•强调治疗个体化。帕金森病药物疗原则•合理用药有利延缓病程，减少副作用，改善症状•轻型及年轻患者以功能锻炼为主，选用抗胆碱药、多巴胺受体激动剂、单胺氧化酶抑制剂、金刚烷胺等药物中一种，推迟使用左旋多巴。•失代偿期工作/生活已受影响，使用多巴制剂，或与以上药物合用，以最小剂量获得最佳疗效。帕金森病药物治疗•多巴胺受体激动剂•多巴替代治疗:Madopar,Sinemet•单胺氧化酶B抑制剂：Selegiline、Lazabemide、•Rasagiline、ZydisSelegiline•儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂：Tolcapone,•Entacapone;Stalevo•促多巴释放剂：金刚烷胺•抗胆碱能药：安坦等•腺苷A2A受体拮抗剂•VitE;CoQ10;VitalineCoQ10多巴胺替代疗法•左旋多巴60年代用于临床，至今仍是最有效药物，L-多巴进入脑内脱羧成DA，补充黑质纹状体系统DA不足，达到治疗目的。•为避免大量L·多巴外围脱羧引起DA外围副作用，临床多用复方制剂，其中加入外周脱羧酶抑制剂（DDC-I）。脱羧酶抑制剂不能通过血脑屏障，仅在外周发挥作用。多巴胺替代疗法1.美多巴(Madopar)：L-多巴+卞丝肼，为标准剂。2.息宁(Sinemet)：L-多巴+卡比多巴，为控释剂，每日两次口服即可。由于美多巴为标准制剂，口服后起效快，有一个药物作用高峰期，可使患者感觉到最佳治疗效果，目前我们临床上常采用此种药物。多巴胺替代疗法长期（5-12年）服用左旋多巴出现的主要并发症：症状波动：①疗效减退或剂末恶化②开关现象异动症：①剂峰运动障碍②双相运动障碍③肌张力障碍精神症状：如抑郁、焦虑、幻觉、欣快、轻度躁狂及精神错乱等。长期应用L-多巴2-5年疗效降低：考虑与病情进展、药物代谢产物，如单胺类物质及自由基的毒性作用有关。左旋多巴的副作用：消化系统如恶心、呕吐及腹部不适。心血管系统如心律失常，直立性低血压等。泌尿系统如尿潴留、尿失禁及加重便秘等。神经系统如不宁、失眠、幻觉及妄想等。多巴胺替代疗法配伍禁忌氟哌丁醇、利血平、芬太尼增加肌张力；苯妥英钠、VitB6降低L-多巴疗效；胍乙啶、甲基多巴致低血压；泮可罗宁，单胺氧化酶A型致高血压；吩噻嗪类致锥体外系副作用；拟交感神经药，如肾上腺素、麻黄素、异丙基肾上腺素，增加L-多巴外周副作用；与罂粟碱有对抗作用多巴胺替代疗法用药禁忌症：严重心衰精神病青光眼溃疡病体位性低血压癫痫心律失常妊娠麦角类衍生物溴隐亭(bromocriptine)培高利特(pergolide)麦角乙脲(lisuride)α-二氢麦角隐亭(α-DHEC，Cripar)卡麦角林(cabergoline)非麦角类衍生物普拉克索(pramipexole，森福罗)吡贝地尔(piribedil)缓释剂（泰舒达）罗匹尼罗(ropinirole)阿朴吗啡(APOKYN，Apomorphine)：针剂罗替戈汀(Rotigotine)：硅树胶贴剂（透皮贴片）多巴胺受体激动剂在早期PD患者中单药使用的作用•改善运动功能及日常活动能力•推迟运动并发症的发生•推迟左旋多巴的使用在晚期PD患者中合并左旋多巴治疗的作用•减少关期时间，增加开期时间•减少左旋多巴的剂量•降低异动症发生的风险具体作用机制如下多巴胺受体激动剂激活的受体纹状体多巴胺受体纹状体神经元多巴胺正常的神经元功能正常人未激活的受体激活的受体纹状体多巴胺受体纹状体神经元多巴胺正常神经元功能帕金森患者纹状体多巴胺受体纹体神经元未激活的受体激活的受体正常神经元功能普拉克索服用多巴胺受体激动剂的帕金森患者优点1.在体内不经转化，可绕过发生退行性变的DA神经元，直接作用于受体。2.肠道吸收快，易通过BBB。3.作用于特异受体，半衰期长，有多种给药途径供选用。4.与L—多巴合用可减少L—多巴用量，减少其副作用。5.推迟L—多巴用药6.有神经保护作用：清除羟自由基、NO多巴胺受体激动剂缺点1.疗效较L-多巴差；2.副作用：精神症状消化道症状神经症状直立性低血压红斑狼疮副作用的产生主要与激动中枢及外周DA受体有关多巴胺受体激动剂抗胆碱能药物-安坦1.通过维持纹状体内乙酰胆碱和多巴胺两种神经递质的平衡，使临床症状达到改善。2.对震颤和肌强直有效，对运动迟缓疗效差。3.适用于震颤突出且年龄较轻的患者。4.可有口干、唾液和汗液分泌减少、视物模糊、便秘和尿潴留等，也可出现中枢神经系统症状如妄想及精神错乱等。青光眼及前列腺肥大者禁用。5.长期应用抗胆碱能药物可影响记忆功能，对老年患者尤应引起注意。增加多巴胺释放药物金刚烷胺可促进神经末梢释放多巴胺和减少多巴胺再摄取。能改善帕金森病的震颤、肌强直和运动迟缓等症状。适用于轻症患者，可单独使用，但疗效维持不过数月。也可与其它抗帕金森药物合用。副作用：头晕、失眠、抑郁、踝部水肿、下肢网状青斑抑制多巴胺降解的药物单胺氧化酶B抑制剂(MAO-B)：司来吉林（丙炔苯丙胺）•可阻止多巴胺降解，增加脑内多巴胺含量。•与复方左旋多巴合用有协同作用，可减少约1/4的左旋多巴的用量，能延缓开-关现象的出现。•可单独应用或与左旋多巴联合用于治疗早期或中晚期帕金森病患者。•副作用有疲倦、口干、恶心、失眠、多梦、幻觉等。•该药与维生素E合用，被称为经典的DATATOP方案。•精神病患者慎用。抑制多巴胺降解的药物儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂（COMTI）：托卡朋、恩他卡朋•通过抑制左旋多巴在外周代谢，维持左旋多巴血浆浓度的稳定，加速通过血脑屏障，增加脑内纹状体多巴胺的含量。•该药物单独使用无效，需与美多巴或息宁合用方可增加疗效，减少波动反应。•副反应短暂而轻微，仍以运动障碍、恶心为主。•其他不良反应有腹泻、食欲减退、尿色加深等。其他治疗1.神经营养因子：包括酸性与碱性纤维母细胞生长因子、脑源性神经营养因子、睫状神经营养因子、上皮生长因子、实验中能加强DA神经元存活，未用于临床。现已使用的有GM-I。2.氯氮平，改善“开-关”现象，静止震颤，精神症状。25~100mg/日。3.自由基清除剂。4.Na+通道阻滞剂，慢心律，改善强直。5.基因治疗，将正常基因导入脑内，经转录，使L-酪氨酸转变成DA。手术治疗手术治疗适用于药物治疗无效、不能耐受或出现异动症的患者。丘脑毁损术：苍白球毁损术：脑深部电极刺激术