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第四十六章影响免疫功能的药物学习目标掌握免疫抑制药和免疫增强药的概念，环孢素的药理作用、应用和主要毒性，常见的免疫疾病的药物治疗方案；熟悉其他免疫功能药的作用及应用、常见的免疫疾病的药物治疗原则和注意事项，常用的计划免疫疫苗；了解儿童基础免疫程序。免疫系统包括：免疫器官—脾脏、胸腺、淋巴结、扁桃体等免疫细胞—淋巴细胞，吞噬细胞免疫分子—包括淋巴因子、抗体、溶菌酶免疫系统的组成免疫系统功能：防御—保护机体不受损害，帮助机体消灭外来的细菌、病毒以及避免发生疾病。稳定—不断清除衰老死亡的细胞，保持体内的净化更新。监控—及时识别和清除染色体畸变或基因突变的细胞，防止癌瘤的发生。异常情况下引起的免疫病理反应包括：变态反应（过敏反应）、自身免疫性疾病、免疫缺陷病、免疫增殖病等。免疫应答是机体对抗原性异物所发生的一系列生理反应，其过程分为3个阶段：识别阶段、活化阶段、效应阶段影响免疫应答的药物：免疫抑制药(immunosuppressants)：抑制机体免疫功能，主要用于防止器官移植中的排斥反应和抑制某些自身免疫性疾病的治疗等。免疫增强药：能提高或调节机体免疫功能，主要用于免疫缺陷病治疗，难治性的细菌或病毒感染、肿瘤辅助治疗等免疫抑制药分类：1.糖皮质激素类药2.微生物代谢产物如：环孢素3.细胞毒类药物如：硫唑嘌呤、环磷酰胺、甲氨蝶呤4.生物制剂类：抗淋巴细胞球蛋白、莫罗单抗5.中药和天然药物的有效成分第一节免疫抑制药共同特点：①缺乏选择性和特异性，对正常和异常免疫反应均有抑制作用；②对初次免疫应答反应的抑制作用较强，对再次免疫应答反应的抑制作用较弱③药物作用与给药时间、抗原刺激时间间隔和先后顺序密切相关；④对不同类型的免疫病理反应的效应不同⑤多数有非特异性抗炎作用。主要药物：环孢素，他克莫司，肾上腺皮质激素类，抗代谢药（硫唑嘌呤、氨甲蝶呤、6-巯嘌呤），烷化剂（环磷酰胺），抗淋巴细胞球蛋白，霉酚酸酯，莱氟米特。主要不良反应：长期用药可抑制正常免疫功能致畸和不育增加肿瘤的发病率选择性抑制T细胞，作用于T细胞活化的早期，对B细胞抑制作用较弱。抑制巨噬细胞产生IL-1。抑制抗原或致有丝分裂素激活的淋巴细胞表达IL-2受体。对NK细胞无明显抑制作用，但可间接通过干扰IFN-γ的产生而影响NK细胞的活力。【药理作用】环孢素（cyclosporin）【体内过程】该药口服吸收很快，但因受首过消除影响而吸收不完全。0.5～3h血药浓度达峰值，t1/2为5～8h，有效浓度持续达12h。主要经肝代谢，代谢产物由粪便排泄。【临床用途】器官移植：主要用于防止异体器官或骨髓移植时排异等不利的免疫反应，常和糖皮质激素合用；自体免疫性疾病静脉注射常发生神经毒性，轻者可出现头痛、失眠、震颤、感觉迟钝等，重者可出现运动不能、缄默症、癫痫发作等，大多在减量或停药后消失；肾毒性，该药可直接或间接影响肾小球滤过和肾小球对电解质的转运；高血糖，FK506对胰岛细胞具有毒性作用；大剂量使用时可致生殖系统毒性。【不良反应】硫唑嘌呤（azathioprine,Aza）抗代谢与增殖药物【药理作用与特点】通过干扰嘌呤代谢的所有环节，抑制嘌呤核苷酸合成，进而抑制细胞DNA、RNA及蛋白质的合成而发挥抑制T、B淋巴细胞及NK细胞的效应。1)能同时抑制细胞免疫和体液免疫应答，但不抑制巨噬细胞的吞噬功能。2)T淋巴细胞较B淋巴细胞对该类药物更为敏感，但不同亚群的T细胞敏感性有差别。作用特点【临床应用与不良反应】1)肾移植的排斥反应2)类风湿性关节炎3)系统性红斑狼疮等1)骨髓抑制2)胃肠道反应3)口腔食管溃疡4)肝损害等临床应用不良反应霉酚酸酯：用于肾和心脏等器官移植，预防和逆转移植物排斥反应；也可用于银屑病和类风湿关节炎他克莫司（tacrolimus）大环内酯类抗生素，作用强度是CsA的10-100倍，防治肝、肾及骨髓器官移植时的免疫排斥反应。糖皮质激素类：对免疫反应的许多环节均有影响，用于自身免疫性疾病（类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮）抗代谢药（硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、巯嘌呤等）主要用于自身免疫性疾病（类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮）烷化剂（环磷酰胺、白消安、噻替派）：常用于糖皮质激素不能长期缓解的多种自身免疫病。抗淋巴细胞球蛋白（antilymphocyteglobulin,ALG）可用于器官移植的排斥反应，多在其他免疫抑制药无效时应用。二、免疫增强药1)左旋咪唑（1evamisole,LMS）2)异丙肌苷（isoprinosine）3)胸腺素（thymosin）4)白细胞介素-2（interleukin-2,IL-2）5)干扰素（interferon,IFN）6)转移因子（transferfactor,TF）7)云芝多糖K（krestin,PSK）8)牛膝多糖（achyranthan）常用免疫增强药：免疫增强药的临床应用：1.原发或继发性细胞免疫缺陷性疾病2.难治性感染。3.肿瘤的辅助治疗4.自身性免疫缺陷病原为广谱驱虫药。第一个化学结构明确的免疫兴奋药用于降低免疫缺陷患者感染的发病率及严重程度试用于风湿性关节炎的治疗；肿瘤的辅助治疗左旋咪唑原为抗病毒药，对人体疱疹、流感、鼻病毒感染有效。用于单纯疱疹病毒感染的患者疗效显著。肿瘤的辅助治疗剂。异丙酯肌苷干扰素（interferon，IFN）属于一类小分子糖蛋白，可分为三型由人白细胞产生的称α-干扰素（IFN-α）；人成纤维细胞产生的称β-干扰素（IFN-β）；人T细胞产生的称γ-干扰素（IFN-γ）。目前已可用基因工程技术进行大规模药理：1.广谱抗病毒；2.抑制肿瘤细胞增殖3.调节免疫功能临床：1.病毒性疾病；2.肿瘤辅助治疗；3.器官移植白细胞介素－2药理作用：促进T淋巴细胞增殖；刺激NK细胞生长；诱导细胞毒性T淋巴细胞产生和增殖；促进B淋巴细胞增殖分化成熟；活化巨噬细胞临床：用于慢性乙型肝炎、艾滋病、麻风病、慢性肺结核等治疗；也用于肿瘤辅助治疗不良反应：胃肠道反应、神经症状等转移因子用于原发或继发性细胞免疫缺陷的替代疗法；自身性免疫缺陷病免疫抑制或T淋巴细胞缺陷所伴有的各种细胞内感染。第二节免疫调节剂计划免疫：是指根据某些传染病的发生规律，将有关疫苗，按科学的免疫程序，有计划地给人群接种，使人体获得对这些传染病的免疫力，从而达到控制、消灭传染源的目的。计划免疫程序•免疫程序是指需要接种疫苗的种类及接种的先后次序与要求，主要包括儿童基础免疫和成人或特殊职业人群、特殊地区需要接种疫苗的程序。年龄接种疫苗可预防的传染病出生24小时内乙型肝炎疫苗(1)乙型病毒性肝炎卡介苗结核病1月龄乙型肝炎疫苗(2)乙型病毒性肝炎2月龄脊髓灰质炎糖丸(1)脊髓灰质炎（小儿麻痹）3月龄脊髓灰质炎糖丸(2)脊髓灰质炎（小儿麻痹）百白破疫苗(1)百日咳、白喉、破伤风4月龄脊髓灰质炎糖丸(3)脊髓灰质炎（小儿麻痹）百白破疫苗(2)百日咳、白喉、破伤风5月龄百白破疫苗(3)百日咳、白喉、破伤风6月龄乙型肝炎疫苗(3)乙型病毒性肝炎8月龄麻疹疫苗麻疹1.5-2岁百白破疫苗（加强）百日咳、白喉、破伤风脊髓灰质炎糖丸（部分）脊髓灰质炎（小儿麻痹）4岁脊髓灰质炎疫苗（加强）脊髓灰质炎（小儿麻痹）7岁麻疹疫苗（加强）麻疹白破二联疫苗（加强）白喉、破伤风12岁卡介苗（加强，农村）结核病注：括号中的数字是表示接种针（剂）次二、常用的计划免疫疫苗1、卡介苗2、乙型肝炎疫苗3、脊髓灰质炎疫苗4、乙脑疫苗5、麻疹疫苗卡介苗（BCG，结核菌苗）1.牛结核分枝杆菌的减毒活菌苗，有免疫佐剂的作用2.具有增强特异性免疫反应和非特异性免疫反应的作用。3.临床用于治疗恶性黑色素瘤、或在肺癌、急性白血病、恶性淋巴瘤根治性手术或化疗后作为辅助治疗。免疫性疾病的药物治疗学基础一、类风湿性关节炎的药物治疗【治疗原则】早期诊断，早期治疗，临床一般以预防和控制症状为主。【治疗措施】一般治疗、药物治疗、外科手术治疗。【用药指导】一线药物：即非甾体类抗炎药，常用药物有阿司匹林、布洛芬、萘普生和吲哚美辛等。二线药物：甲氨蝶呤、环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢霉素等免疫制剂。三线药物：即唐皮质激素类药物，强的松、地塞米松等。二、系统性红斑狼疮的药物治疗【治疗原则】早期诊断早期治疗个体化治疗方案维持治疗心理辅导【用药指导】1、糖皮质激素：泼尼松、泼尼松龙、地塞米松2、环磷酰胺3、环孢素4、丙种球蛋白5、非甾体类抗炎药6、抗疟药：氯喹、羟氯喹三、系统性硬化症的药物治疗【治疗原则】使用药物扩张血管，抗组织纤维化，免疫抑制及调节，对症治疗达到防止疾病发展和控制症状的治疗目的。【治疗方案】1、对因治疗2、对症治疗谢谢！