H型高血压的研究现状

H型高血压的研究现状【摘要】H型高血压是指高血压病合并高同型半胱氨酸血症，其对心脑血管的危害已经得到国内外诸多专家学者的认同，发病机制涉及血管内皮功能障碍，血管平滑肌细胞增殖，血脂代谢紊乱，凝血系统异常等多个方面，目前通过补充依那普利加服叶酸片及固定复方治疗已成为控制H型高血压的有效手段。【关键词】H型高血压；高同型半胱氨酸血症；流行病学；影响因素；发病机制；治疗【中图分类号】R544.1【文献标识码】B【文章编号】ISSN.2095-6681.2015.05..04同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）是人体内蛋氨酸代谢过程中形成的一种含硫氨基酸，是腺苷蛋氨酸酶水解后的反应产物[1]。当Hcy代谢受阻，在血中浓度超过15?mol/L时即为高同型半胱氨酸血症[2]。而高血压病和高同型半胱氨酸血症（Hyperhomocysteinmia，HHcy）在加重靶器官损伤、增加心脑血管发病率上具有明显的协同作用，其风险比高达11.3[3]。根据国情，合并HHcy的高血压病，即“H型高血压”（H-typeHypertension），这一新称谓的提出和重视对于防治心脑血管疾病具有重要意义[4]。1H型高血压流行病学证据6大城市调查结果显示我国HHcy发病率南北方分别为7%和28%，高血压患者约有75%伴Hcy升高，其中男性91%，女性63%，同时，高血压患者Hcy水平明显高于普通人群[5]。横向比较，我国高血压人群的血清总胆固醇和低密度脂蛋白水平明显低于美国，但平均Hcy水平约为15?mol/L[6]，较美国人群高出约50%[7]。2H型高血压的危害早在1969年，哈佛大学病理学教授McCully就通过尸检发现高Hcy血症患者动脉中有粥样硬化斑块和血栓形成[8]，90年代，欧洲九国19个研究中心验证了HHcy是动脉粥样硬化的又一独立危险因素，即Hcy每升高5?mol/L，卒中、冠心病风险分别增加59%和32%[9]。Graham[10]等大样本流行病学研究发现，H型高血压患者心血管事件发生率较单纯高血压患者高出约5倍，较正常人高出约25～30倍，远高于单独的HHcy和高胆固醇血症或吸烟的联合作用。对我国安庆39165例进行历时6年的巢式病例对照研究，结果表明，H型高血压心脑血管风险显著增加至12.1倍[11]。3Hcy的代谢Hcy作为蛋氨酸循环的中间产物，存在于肌肉、肝脏中，在人体内代谢有以下途径：以维生素B12、维生素B2为催化物，N5-四氢叶酸甲基化后形成N5-甲基四氢叶酸，与Hcy进行再甲基化，合成蛋氨酸；另外，在肝脏和肾脏内，甜菜碱也可与Hcy进行二次甲基化合成蛋氨酸；Hcy与丝氨酸在β-胱硫醚合成酶（CBS）催化下，缩合成胱硫醚，并进一步裂解成胱氨酸和α-酮丁酸；Hcy在蛋氨酸合成酶或CBS的影响下释放到细胞外液；Hcy在重金属离子催化下，自身氧化[12-14]。4H型高血压的发病机制根据国内外文献报道，HHcy引起动脉粥样硬化的机制大致可以概括如下。（1）直接损伤血管内皮，即细胞毒作用，致内皮功能障碍，降低动脉壁弹性。（2）加重脂质代谢异常，修饰损伤阻力血管和容量血管，引起血管重构。（3）促进动脉壁中层平滑肌细胞增殖，使内皮胶原蓄积，微纤维缺失或，引起血管顺应性下降。（4）产生一系列氧中间产物，如超氧化物、过氧化物、羟基，使一氧化氮合成酶受抑制，内皮源舒张因子减少而影响血管运动调节。（5）促使血管平滑肌细胞内钙离子聚集，造成血管收缩。（6）通过形成活性氧基团活化核因子，启动细胞黏附因子和趋化因子的转录和表达，进而诱导生成动脉粥样斑块。（7）激活血栓调节维生素B的表达，内皮素分泌增加，破坏机体抗凝系统和纤溶系统动态平衡，增加血小板恶烷产生，加速血管收缩并促血小板聚集，增加血栓形成倾向[15-17]。Hcy诱导肾血管重构，导致肾脏结构和功能损害，并减少肾小球滤过率和肾血流灌注，增加肾钠重吸收，均致水钠潴留，使血压升高[18]。5影响Hcy的因素（1）性别间Hcy水平存在差异，男性较高，肌肉量多有一定作用；（2）随着年龄增长，Hcy水平升高，可能与老年人维生素B6、维生素B12、叶酸缺乏及肾功能下降，引起Hcy排除减少，在体内蓄积有关；（3）不同人种Hcy水平存在差异，黑人蛋氨酸负荷后Hcy升高低于白人[19-20]；（4）叶酸是蛋氨酸循环的重要辅酶，日常饮食结构叶酸含量丰富的食物摄入较少，我国人群低叶酸率为美国的100倍[21]，直接导致我国H型高血压显著高于西方国家；（5）控制Hcy浓度的亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）发生677C→T突变时，即出现蛋氨酸循环代谢环节受阻，引起血中Hcy浓度升高。我国人群TT型基因携带者约25%，远高于西方国家10%～16%水平，且MHTFRC667T基因中TT型更高于CC型或CT型，可能是H型高血压重要的遗传因素[22]。6H型高血压的治疗尽管现阶段还缺乏降低Hcy浓度即能减少心脑血管事件风险的大型临床试验研究和循证医学证据[23]，但国外均普遍将长期补充治疗量的叶酸和B族维生素作为防治HHcy的有效途径。国内报道，徐氏等[24]将264例H型高血压患者分组，试验组在改变生活方式和控制血压的基础上，加服叶酸5mg/d，随访3月，无主要心血管事件生存率为93.5%，高于对照组的85%，差异有统计学意义（PAclms等[26]发现，血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）类药物和叶酸联合应用在延缓动脉粥样硬化方面具有显著的协同功效。哈佛大学专家在2008年发表在美国医学会杂志（JAMA）上的WAFACS研究显示：5442例妇女平均随访7.3年，尽管分析设计总体结果阴性，但叶酸与ACEI联合应用，心脑血管事件进一步降低10%。马来酸依那普利叶酸片是体现多重危险因素综合防治的复方创新药物[27-28]，中国6个研究中心选择轻、中度高血压病患者480例，随机分配到依那普利、依那普利叶酸片低剂量（10mg/0.4mg）、依那普利叶酸片高剂量（10mg/0.8mg）三个治疗组中，结果三组降血压和Hcy有效率分别为45.8%、59.6%和65.1%，同时三组不良反应发生率无显著区别，证明复方制剂安全、有效，进一步研究显示依那普利叶酸片对于H型高血压（Hcy15?mol/L）患者疗效最佳，尤其在控制Hcy水平方面优于依那普利组。孙氏等[29]比较了固定复方制剂与自由联合的区别，结果显示在降压、降低Hcy疗效方面，呈明显的剂量反应关系，即固定复方叶酸高剂量组较联合自由方案叶酸高剂量组降低Hcy水平相对有效率提高10%，降压有效率提高22%。此外，还有学者[30]使用雌激素干预蛋氨酸循环的试验研究，思路可能与不同性别Hcy重甲基化和转硫基不同有关。一项针对273例高血压病患者的实验研究发现，Hcy和β-受体阻滞剂联用能显著降低高血压患者Hcy水平，而氢氯噻嗪则作用相反，说明β-受体阻滞剂可能也是治疗H型高血压患者的有效药物之一，机制可能与降低雄激素水平有关。7中医与H型高血压中医辨证现代研究，认为HHcy多于痰浊、血瘀密切相关。《丹溪心法》云，“头眩，痰挟气虚并火，治痰为主，无痰不作眩”，因此，有学者认为H型高血压即可作为“眩晕”气虚瘀阻型的辨证依据。王氏等将H型高血压辨证分为肝火亢盛、阴虚阳亢、阴阳两虚、痰湿壅盛四型，通过证型相关性研究发现阴虚阳亢型居多，并以天麻钩藤饮联合福辛普利治疗此型患者，据统计疗效优于叶酸福辛普利组。中国与西方国家的心脑血管疾病死亡比的差异在高血压人群中格外显著，中国相关数据远远高于西方国家。H型高血压在中国发病率较高，可能是我国人群的特有现象，因此，在控制高血压的同时重视降低血Hcy水平可能成为防控心脑血管疾病的又一指导方向，也是我国医疗卫生保障刻不容缓的任务。参考文献[1]MalinowskaJ，KolodziejczykJ，OlasB.ThedisturbanceofhemostasisinducedbyHyperhomocysteinemia[J].theroleofantioxidants.ActaBiochimPol，2012，59（2）：185-187.[2]Qin，X，LiJ，Cui.EffectoffolicacidinterventiononALTconcentrationinhypertensiveswithoutknownhepaticdisease：arandomized，double-blind，controlledtrial[J].EuropeanJournalofClinicalNutrition，2012，66（5）：541-548.[3]Xu，Zhiwei，Lan，Taohua，Wu，Weikang.TheeffectsofginsenosideRb1onendothelialdamageandghrelinexpressioninducedbyhyperhomocysteine[J].JournalofVascularSurgery，2011，53（1）：156-164.[4]JiangY，ZhangH，SunT.ThecomprehensiveeffectsofhyperlipidemiaandhyperhomocysteinemiaonpathogenesisofatherosclerosisandDNAhypomethylationinApoE-/-mice[J].ActaBiochimBiophysSin（Shanghai），2012，44（10）：866-75.[5]LiuLH，GuoZ，FengM.ProtectionofDDAH2OverexpressionAgainstHomocysteine-InducedImpairmentsofDDAH/ADMA/NOS/NOPathwayinEndothelialCells[J].CellPhysiolBiochem，2012，30（6）：1413-1414.[6]SekeryapanB，OnerV，KirbasA.PlasmaHomocysteineLevelsinDryEyePatients[J].Cornea，2012，11（5）.[7]BoiniKM，XiM，AbaisJM.AcidsphingomyelinasegeneknockoutamelioratesHyperhomocysteinemicglomerularinjuryinmicelackingcystathionine-β-synthase[J].PLoSOne，2012，7（9）：450.[8]MustafaM，HussainS，QureshiS.StudyoftheeffectofantiviraltherapyonhomocysteinemiainhepatitisCvirus-infectedpatients[J].BMCGastroenterol，2012，12（1）：117.[9]LiuZ，LuoH，ZhangL.HuangY，HyperhomocysteinemiaExaggeratesAdventitialInflammationandAngiotensinII-InducedAbdominalAorticAneurysminMice[J].CircRes，2012，111（10）：1261-1273.[10]宗永华，徐希平，霍勇，等.影响安庆农村地区H型高血压发生的遗传和环境因素[J].中华高血压杂志，2011，19（5）：445-449.[11]ChengX.UpdatingtheRelationshipBetweenHyperhomocysteinemiaLoweringTherapyandCardiovascularEvents[J].CardiovascTher，2012，20.（10）：1755-1760.[12]LominadzeD，TyagiN，SenU.Homocysteinealterscerebralmicrovascularintegrityandcausesr