乙型肝炎病毒

HBV感染后致病的特点重症肝炎急性肝炎慢性肝炎患者无症状携带者（重要的传染源）携带者：肝硬化、肝癌发病率高长期感染者：第二节乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus,HBV）全球有3.5亿人口携带HBV我国为高流行区，HBV携带者达10%检测指标？乙型肝炎病毒分类嗜乙型肝炎病毒肝正嗜肝DNA病毒属：土拨鼠肝炎病毒DNA地松鼠肝炎病毒病毒DNA病毒属：鸭乙型肝炎病毒科一、生物学性状1.形态与结构(1)大球形颗粒(2)小球形颗粒(3)管形颗粒电镜下的HBV(1)大球形颗粒(Dane颗粒)大球形颗粒：有感染性的完整的病毒颗粒。直径：42nm外层=包膜：脂质双层+HBsAg、PreS1Ag、PreS2Ag主蛋白：HBsAg（226）中蛋白：HBsAg-PreS2Ag（281）大蛋白：HBsAg-PreS2Ag-PreS1Ag（400）内层=衣壳：20面体、27nm衣壳蛋白：HBcAg+HBeAg核心：不完全双链环状DNA、DND多聚酶等(2)小球形颗粒小球形颗粒：直径：22nm，中空颗粒。为过剩的表面抗原，无DNA。(3)管形颗粒管形颗粒：由小球形颗粒聚集而成。2.HBV基因结构与功能1)HBV基因结构：不完全双链环状DNA长链(负股)：3200核苷酸短链(正链)：50~100%粘性末端：5′-250个核苷酸直接重复序列（DR1DR2区）(5′-TTCACCTCTGC)11DR作用:DNA成环,病毒复制2)HBV基因功能开放读框：S区、C区、P区、X区S区:S基因、PreS1基因、PreS2基因↓↓↓HBsAg、PreS1Ag、PreS2AgC区:PreC基因-C基因、C基因↓↓Pre-C蛋白→HBeAg、HBcAgP区:DNA多聚酶X区:HBxAg①反式激活HBV基因→增强HBV基因的复制和表达②反式激活宿主细胞的某些原癌基因→肝癌短链(正链)：复制3.抗原组成(1)表面抗原(HBsAg)PreS1Ag、PreS2Ag(2)核心抗原(HBcAg)(3)e抗原(HBeAg)(1)表面抗原(HBsAg)1)存在于三型颗粒中；2)是HBV感染的主要标志；3)可刺激产生：抗-HBs—保护性抗体和细胞免疫应答4)分亚型抗原表位：a,d/y,w/r;亚型：adr(汉)、adw(少数民族)、ayr、ayw；5)抗-HBs：有免疫力；制备疫苗PreS1Ag、PreS2Ag1)具有吸附表位；2)与病毒的复制有关---病毒复制指标；3)可刺激产生：抗-PreS1抗-PreS2：见与急性肝炎恢复期的早期，提示HBV正在或已经清除；4)抗-PreS1：较长抗-PreS2：急性期血清，持续时间仅2~3个月；阻断结合(2)核心抗原(HBcAg)1）为衣壳蛋白，仅存在于Dane颗粒中；2）不易在血液中检出；3）感染的肝细胞核、胞质、膜上存在；4）可刺激产生：抗-HBc—非保护性抗体和细胞免疫应答；5）抗HBc：IgM：提示BHV处于复制状态，具有强的传染性；IgG：感染的标志；(3)e抗原--HBeAg1)仅存在于Dane颗粒中；2)游离存在于血液中；※3)为病毒复制及强传染性的指标；4)可刺激产生抗－HBe；5)抗－HBe：HBV复制能力减弱，传染性降低；是预后良好的征象；病毒抗原抗体系统检测结果分析HBsAgHBeAg抗-HBs抗-HBe抗-HBc结果分析+----HBV感染或无症状携带者++---急性或慢性乙型肝炎，或无症状携带者++--+急性或慢性乙型肝炎（传染性强，“大三阳”）+--++急性感染趋向恢复（“小三阳”）--+++既往感染恢复期--++-既往感染恢复期----+既往感染或“窗口期”--+--既往感染或接种过疫苗4.HBV的复制周期5.动物模型与细胞培养黑猩猩动物模型:致病机理、疫苗鸭乙型肝炎病毒：筛选药物、免疫耐受机制病毒DNA转染的细胞培养系统：筛选药物6.抵抗力1.抵抗力强于HAV2.低温、干燥、紫外线：耐受3.70％乙醇：不被灭活4.100℃10分钟可灭活；0.5%过氧乙酸、5%次氯酸钠、环氧乙烷二、致病性与免疫性㈠传染源⒈乙型肝炎患者：潜伏期（30-160天）急性期、慢性期※⒉无症状HBV携带者㈡传播途径⒈血液、血制品等医源性传播：不严格集体预防接种、药物注射针刺、文身等⒉母婴传播：宫内感染、分娩、哺乳⒊生活密切接触传播：唾液、共用牙刷、剃须刀⒋性传播：我国不是主要传播方式㈢致病与免疫机制1.致病无症状HBV携带者急性肝炎慢性肝炎重症肝炎与肝硬化和肝癌密切相关2.免疫性细胞免疫：如HBcAg具有T细胞表位，⑴特异性CTL的直接杀伤作用⑵细胞因子的抗病毒效应⑶细胞凋亡作用体液免疫：如HBsAg、PreS1Ag、PreS1Ag3.HBV的致病机制※⑴细胞介导的免疫损伤：CTL-HBcAg多肽急性肝炎：病毒感染少量肝细胞，CTL可将其全部杀伤。重症肝炎：病毒感染大量肝细胞，细胞免疫过强。慢性肝炎：机体免疫力低下，不能杀伤大量感染细胞，病毒不断释放，又无有效抗体中和病毒。慢性HBsAg携带者：垂直感染、成人感染。⑵体液免疫所致的免疫损伤：血清中：HBsAg-HBsAb,HBeAg-HBsAb肝外损伤：※膜性肾小球肾炎、皮疹、多发性关节炎、小动脉炎等，与重症肝炎有关。⑶自身免疫所致的损伤：肝特异性脂蛋白抗原(LSP):体液免疫、细胞免疫：LSP抗体、抗核抗体、抗平滑肌抗体4.病毒变异与逃逸免疫1)S基因-a表位基因(145、126氨基酸)：点突变、插入突变→HBsAg-HBsAb不能结合、亲和力↓→逃避体液免疫、诊断逃逸2)Pre-C基因：G1896→ATGG28→TAG终止密码子HBeAg合成障碍→血清学表现不典型3)C基因：CTL靶抗原改变→CTL逃逸突变株病毒变异与逃逸免疫的作用：HBV感染慢性化5.HBV与原发性肝癌①流行病学调查：感染人群高217倍。②Southen印迹核酸杂交：肝癌组织有HBVDNA整合，50%为X基因片段③动物实验：新生土拨鼠感染与HBV相似的土拨鼠肝炎病毒3年后，100%发生肝癌。三、微生物学检查1.HBV抗原、抗体检测ELISA法：HBsAg-HBsAb；HBeAg-HBsAb；HBsAb。必要时检查PreS1Ag、PreS2Ag和PreS1Ab、PreS2Ab1.血清HBVDNA检测核酸杂交法、PCR法3.血清DNA多聚酶检测已被HBVDNA检测取代病毒抗原抗体系统检测结果分析HBsAgHBeAg抗-HBs抗-HBe抗-HBc结果分析+----HBV感染或无症状携带者++---急性或慢性乙型肝炎，或无症状携带者++--+急性或慢性乙型肝炎（传染性强，“大三阳”）+--++急性感染趋向恢复（“小三阳”）--+++既往感染恢复期--++-既往感染恢复期----+既往感染或“窗口期”--+--既往感染或接种过疫苗四、预防及免疫1.控制传染源，切断传播途径※2.人工主动免疫：疫苗（血源性、基因工程-HBsAg)3.人工被动免疫：高效价抗-HBs的人血清免疫球蛋白（HBIg）--紧急预防HBIg0.08mg/kg(8天内有效)，2月后重复1次治疗：无特效疗法α-IFN拉米夫定（lamivudine）泛昔洛韦（famciclovir）有一定疗效单磷酸阿糖腺苷（Ara-A）