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【名词解释】1、构效关系（structure-activityrelationship，SAR）：在同一基本结构的一系列药物中，药物结构的变化，引起药物活性的变化的规律称该类药物的构效关系。其研究对揭示该类药物的作用机制、寻找新药等有重要意义。2、非甾类抗炎药（nonsteroidalanti-inflammatorydrug，NSAID）：抑制环氧合酶的活性，减少体内从花生四烯酸合成前列腺素和血栓素前体的一大类具有不同化学结构的药物。这些药物都具有解热、镇痛和抗炎的作用。其抗炎作用的机制与甾类抗炎药如可的松不同。广义的非甾类抗炎药也包括解热镇痛药、抗痛风药。3、生物烷化剂（bioalkylatingagents）：也称烷化剂，属于细胞毒类药物，在体内能形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的酶类）中含有丰富电子的基团（如氨基，巯基、羟基、羧基、磷酸基等）进行亲电反应和共价结合，使生物大分子丧失活性或使DNA分子发生断裂。生物烷化剂是抗肿瘤药中使用最早，也是非常重要的一类药物。4、抗代谢药物（antimetabolicagents）：是一类重要的抗肿瘤药物，通过抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。5、代谢拮抗（lethalsynthesis）：代谢拮抗就是设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的被利用，或掺入生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成，从而影响细胞的生长。抗代谢物的设计多采用生物电子等排原理（bioisosterism）6、致死性合成：是指与细胞正常代谢物结构相似的外来化合物，参与代谢过程，生成高毒性的、可导致细胞死亡的毒作用。是一种特殊类型的化学损害。7、结构特异性药物（structurallyspecificdrug）：其生物活性与药物结构和受体间的相互作用有关，在相同作用类型的药物中可找出共同的化学结构部分，称为药效团（pharmacophore）。8、先导化合物（leadcompound）：简称先导物，是通过各种途径和手段得到的具有某种生物活性和化学结构的化合物，用于进一步的结构改造和修饰，是现代新药研究的出发点。9、生物电子等排体（bioisosteres）：是指外层电子数目相等或排列相似，且具有类似物理化学性质，因而能够产生相似或相反生物活性的一组原子或基团。10、前体药物（prodrug）：将一个药物分子经结构修饰后，使其在体外活性较小或无活性，进入体内后经酶或非酶作用，释放出原药物分子发挥作用，这种结构修饰后的药物称作前体药物，简称前药。11羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂：COA是胆固醇代谢的关键酶，抑制COA干扰胆固醇的生物合成，用于治疗高血脂症。12蛋白同化激素：是一种能够够促进细胞的生长与分化，使肌肉扩增，甚至是骨头的强度与大小的甾体激素。同化激素是由天然来源的雄性激素经结构改造，降低雄激素活性，提高蛋白同化活性而得到的半合成激素类药物。【简答】1.降血脂药可分为哪几类？举例说明答：（1）烟酸类——烟酸（2）苯氧乙酸类——氯贝丁酯，吉非贝齐（3）羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂——洛伐他汀，辛伐他汀，氟伐他汀4）其它类——右旋甲状腺素何谓HMG-CoA还原酶抑制剂？其临床主要用途是什么？2答：即羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，现临床使用的HMG-CoA还原酶抑制剂为他汀类药物，包括洛伐他汀，辛伐他汀，氟伐他汀等6类。此类药物能明显降低血浆总胆固醇，低密度脂蛋白胆固醇，VLDL和甘油三酯水平，而是高密度脂蛋白胆固醇含量增加，临床用于血脂调节药。（他汀类药物对HMG-CoA还原酶具有高亲和力，可竞争性抑制HMG-CoA还原酶活性，阻断HMG-CoA向甲羟戊酸的转化，是肝脏合成胆固醇明显减少，使LDL受体基因脱抑制，LDL受体表达增加，使血浆中的IDL及LDL被大量摄入肝脏，降低LDL及IDL的血浆浓度。另一方面，肝脏合成载脂量B100减少，也使VLDL合成下降。）4.简述他汀类降血脂药物的构效关系答（1）3,5-二羟基羧酸是产生活性的必需结构，含有内酯的化合物须经水解才能起效，可看作前体药物。（2）改变C5与环系之间两个碳的距离会使活性减弱或消失。（3）3,5-二羟基的绝对构型必须与美伐他汀和洛伐他汀中3,5-二羟基的构型一致。（4）在C6和C7间引入双键会使活性增加或减弱。（5）环B中引入了4-氟苯基和异丙基，有助于产生较好的活性，4-氟苯基与中心芳环不能共平面。试比较反式己烯雌酚和天然雌二醇结构的相似之处，解释反式己烯雌酚具有雌激素活性的原因。答：反式己烯雌酚（左）雌二醇（右）反式已烯雌酚等非甾体雌激素之所以有雌激素样作用是因为它们的结构和天然甾体雌激素的结构（尤其是立体结构）非常相似：（1）都具有一个大体积的刚性而惰性的母环（2）母环的两端都有两个能形成氢键的基团，和受体结合（3）两个形成氢键的基团间的距离为14.5Å（4）空间长度和宽度均为8.55Å和3.88Å。4、同化激素的临床用途及主要副作用是什么？答：临床用途——主要用于蛋白质同化或吸收不足，以及蛋白质分解亢进或损失过多等情况，如严重烧伤，手术后慢性消化性疾病，老年骨质疏松和肿瘤恶液质等病人。不良反应——长期饮用引起水钠潴留及女性轻微男性化现象。有时引起黄絙，肾炎，心力衰竭。5、半合成孕激素有几种结构类型？各自的先导化合物分别是什么？试述其结构改造方法。答：（1）孕酮类孕激素－－以黄体酮为先导化合物改造方法：①在17α位引入OH，则活性降低。但是再将OH酯化则活性强而简述肾上腺糖皮质激素的结构改造方法。答：（1）引入C1,C2双键——△1、2衍生物：氢化泼尼松（2）甾体激素中引入氟原子——6α-氟及9α-氟衍生物：6α-氟代氢化泼尼松、9α-氟代氢化泼尼松、氟轻松（3）皮质激素中引入16位甲基——16-甲基衍生物：地塞米松（4）做成前药——21位酯化衍生物：地塞米松磷酸钠7、肾上腺糖皮质激素类药物有哪些临床用途？它们有哪些主要副作用？答：临床用途——治疗类风湿、类风湿性关节炎，变态反应性疾病，过敏性疾病，白血病，哮喘等。外用用于湿疹，皮炎等皮肤病。主要副作用——钠潴留作用。1、简述糖尿病的类型以及相应的降血糖药物的类型，各举一例答：糖尿病类型——Ⅰ型糖尿病（胰岛素依赖型，占10%，严重，胰岛细胞受损）Ⅱ型糖尿病（非胰岛素依赖型，占90%，与肥胖、营养过剩有关）降血糖药物的类型：胰岛素分泌促进剂—磺酰脲类降糖药：甲苯磺丁脲、格列吡嗪非磺酰脲类降糖药：瑞格列奈胰岛素增敏剂—双胍类：二甲双胍噻唑烷二酮类：马来酸罗格列酮α-葡萄糖苷酶抑制剂—阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇第十七章合成抗菌药1、试理解代谢拮抗的概念。磺胺类药物是如何通过拮抗细菌的正常代谢而发挥作用的？答：代谢拮抗——设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使之竞争性地和特定的酶相作用，干扰基本代谢物的被利用，从而干扰生物大分子的合成；或以伪代谢物的身分掺入生物大分子的合成中，形成伪生物大分子，导致致死合成，从而影响细胞的生长。磺胺类药物作用机制——磺胺类药物和PABA竞争性地和二氢叶酸合成酶结合，占据二氢叶酸结构中PABA的位置，生成无功能的伪二氢叶酸，妨碍了二氢叶酸的生物合成，最终抑制生物大分子的生物合成，致使细菌生长繁殖受到阻碍。2、什么是抗菌增效剂？简述各类抗菌增效剂的作用原理，说明SMZ常和TMP组成复方制剂使用的原因。答：抗菌增效剂——是指抗菌药物和其他药物配伍使用时，所产生的治疗作用大于两个药物分别给药的作用总和。各类抗菌增效剂的作用原理：二氢叶酸还原酶抑制剂----甲氧苄啶抑制使药物分解的酶----克拉维酸降低药物的排泄速度----丙磺舒作用于同一个靶点----异烟肼和利福平复方新诺明——SMZ（磺胺甲恶唑）和TMP（甲氧苄啶）复方剂作用原理：甲氧苄啶是二氢叶酸还原酶抑制剂，可阻止二氢叶酸还原为四氢叶酸，当磺胺类药物与甲氧苄啶合用时，使细菌体内的四氢叶酸合成受到双重阻断，产生协同抗菌作用，作用增强数倍至数十倍，并使磺胺类药物具有杀菌作用。3、简述磺胺类药物的构效关系。答（1）对氨基苯磺酰胺基是必需的基本结构，即苯环上的氨基与磺酰胺基必须处于对位，而邻位或间位异构体无抑菌活性。（2）芳伯氨基上的取代基对抑菌活性有较大的影响，多数磺胺药没有取代基，如有取代基者，必须在体内易被酶分解或还原为游离的氨基才有效。（3）磺酰胺基的N原子上单取代可使抑菌作用增强，而以杂环取代时抑菌作用明显增强，而N,N-双取代化合物一般活性丧失。（4）苯环被其它芳环取代或在苯环上引入其它基团，抑菌活性降低或丧失。（5）磺胺类药物的抗菌活性和解离常数Pka值有密切关系，当Pka值为6~7.4时抗菌作用最强。4、什么是致死合成（LethalSynthesis）？答：致死合成——指与细胞正常代谢物结构相似的外来化合物，参与代谢过程，生成高毒性的、可致细胞死亡的毒作用。是一种特殊类型的化学损伤。5、简述喹诺酮药物的构效关系。答：（1）A环是抗菌作用必需的基本结构，变化较小；其中3位COOH和4位C=O是抗菌活性不可缺少的部分。而B环可作较大改变，可以是苯环、吡啶环和嘧啶环等。（2）1位取代基对抗菌活性的影响较大。若为脂肪烃基，以乙基或与乙基体积相近的取代基（如氟乙基）取代活性较好；若为脂环烃基，以环丙基取代活性最好；若为芳烃基，以2,4-二氟苯基和4-羟基苯基为佳。（3）2位引入取代基，其活性减弱或消失；2位为氮原子时(如西诺沙星)，药代动力学性能有改善，但其体外活性低于相应的药物(如奥索利酸)。（4）5位取代基中以氨基为最好，可提高吸收或组织分布，其它基团取代则活性下降。（5）6位引入氟原子，可使活性显著增强，原因是6位氟原子的引入可使药物增加对DNA旋转酶的结合力，而且对细菌细胞壁的穿透性也增加。（6）7位引入五元或六元杂环，抗菌活性明显增强，以哌嗪基为最好。（7）8位以氟原子取代为最佳，可以增加口服吸收，体内活性增强。6、试述异烟肼引起肝脏毒性的主要原因。答：异烟肼的其中一个代谢产物为乙酰肼，乙酰肼被认为是微粒体CYP450的底物，乙酰肼被CYP450氧化形成乙酰肼中间体，它可衍生出酰基自由基或酰基阳离子，而这均可导致肝蛋白的酰化，引起肝坏死。第十八章抗病毒药1、按作用机制分类，抗非逆转录病毒药物主要分为几类？各举一例药物。答：（1）抑制病毒复制初始时期（吸附、穿入）的药物—盐酸金刚烷胺、磷酸奥塞米韦（2）干扰病毒核酸复制的药物——核苷类：碘苷（嘧啶类）、阿糖腺苷（嘌呤类）糖基修饰的核苷类（即开环核苷类）：阿昔洛韦、更昔洛韦、法昔洛韦非核苷类：利巴韦林（3）影响核糖体翻译的药物——美替沙腙4、简述抗艾滋病药物的发展，有哪些代表性药物？答：艾滋病（AIDS）是由人免疫缺陷病毒I型（HIV-I）感染引起的严重疾病。尽管人们在艾滋病药物的研究上花费了大量人力，财力，但对此病目前仍无治愈的可能。代表药物：（1）逆转录酶抑制剂——核苷类：齐多夫定，拉米夫定非核苷类：奈韦拉平（2）HIV蛋白酶抑制剂——沙喹那韦第十九章抗生素1、抗生素按化学结构可分为哪几大类？各举一例药物。答：（1）β-内酰胺类——青霉素（2）四环素类——四环素、盐酸多西环素（3）氨基糖甙类——链霉素（4）大环内酯类——红霉素（5）其它类——氯霉素2、简述青霉素对酸、碱、酶的不稳定性，试以反应式表示。答：反应式表示见白仁仁资料第十章抗生素第3题。（1）对酸不稳定:——强酸：在强酸条件下或氯化高汞的作用下，β-内酰胺环发生裂解，生成青霉酸，青霉酸与水生成青霉醛酸，青霉醛酸不稳定，释放出二氧化碳，生成青霉醛。另一途径为青霉酸脱二氧化碳生成青霉噻唑酸，再分解为D-青霉胺和青霉醛。弱酸：在弱酸(pH=4)的室温条件下，侧链上羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂进攻β-内酰胺环，再经重排生成青霉二酸，青霉二酸可进一步分解生