细胞周期与肿瘤

2014-10-27肿瘤的发生包含了流行病学、病因学、遗传等多方面因素，是一个多阶段多步骤的过程，但其恶性增生在生物学角度主要表现在两个方面：（1）细胞凋亡障碍——肿瘤细胞的不灭性；（2）细胞增殖失控——程序发生紊乱；生命是如何生长，生存，繁衍和死亡？生物钟（精密的程序）细胞周期（cellcycle）能持续分裂的真核细胞从一次有丝分裂结束后生长，再到下一次分裂结束的循环过程。细胞周期的长短反映了细胞所处状态，这是一个细胞物质积累与细胞分裂的循环过程。2前言细胞周期在相关基因的控制下，细胞周期依据一定的规则和节奏运行以调控细胞的生长、分裂和死亡：胚胎细胞/癌变细胞：细胞周期保持快速运行/分裂异常成年细胞：细胞周期运行慢神经元细胞：细胞周期几乎不运行细胞周期：不运行—死亡错误运行—癌变肿瘤是一类细胞周期疾病,各种基因的功效会影响细胞周期机制形成肿瘤3前言4G1—S—G2—M—G0细胞周期示意图前言G1期：大量合成RNA；蛋白质量明显增加：可能与蛋白质合成增强有关，或使其降解的减弱；合成进入S期所需蛋白：如DNA聚合酶、触发蛋白、钙调蛋白、细胞周期蛋白等；触发蛋白：对细胞从G1期进入S期是必须的。只有当其含量积累到临界值，细胞周期才能朝DNA合成方向进行钙调蛋白：真核细胞内重要的钙受体，调节细胞内钙的水平，含量在G1晚期可达峰值。用抗钙调蛋白药物处理细胞，可延缓其从G1期到S期。蛋白质磷酸化：在G1期开始增加，这将有利于G1晚期染色体结构成分的重排。非组蛋白、一些蛋白激酶在G1期也可发生磷酸化，已知大多数蛋白激酶磷酸化发生于其丝氨酸或苏氨酸、酪氨酸部位5细胞各时相的动态变化S期：DNA大量复制：相关酶含量或活性可显著增高；按照严格的时间顺序进行复制（早S期：GC含量高；晚S期：ＡＴ含量高）；组蛋白及非组蛋白大量合成：组蛋白进入胞核，与复制后的DNA迅速结合，绕成核小体；中心粒的复制：原本垂直的一对中心粒发生分离，各自在其垂直方向形成一个子中心粒，其后发挥微管组织中心的作用；染色体的复制6细胞各时相的动态变化G2期：细胞分裂准备期合成与M期结构功能相关的蛋白质，与核膜破裂，染色体凝集相关的成熟促进因子在此期合成。微管蛋白合成达高峰，为M期纺锤体微管的形成提供了丰富的来源。复制后的中心粒逐渐长大，并开始向细胞两极分离。M期：细胞有丝分裂期染色体凝集后发生姊妹染色单体的分离，核膜核仁破裂后再重建，胞质中有纺锤体收缩环出现，随着两个子核的形成，胞质一分为二完成细胞分裂。7细胞各时相的动态变化1.CDK调控中心细胞周期依赖性蛋白激酶(CDK)：依赖于细胞周期素，具有细胞周期特异性和时相性激活，各自在细胞周期内特定的时间激活，通过对相应的底物磷酸化，驱使细胞完成细胞周期。细胞周期素(Cyclin)：细胞周期特异性或时相性表达、累积与分解的蛋白质。CDK：CDK1-7;Cyclin:Cyclin－A,Cyclin-B(B1，B2),CyclinC,CyclinD(D1,D2,D3),Cyclin-E,Cyclin-F,Cyclin-G,Cyclin-H8细胞周期机制的核心－CDK调控机制细胞周期素（Cyclin）与CDKs结合后，CDKs才具有活性，它们两者的结合使细胞周期有序进行。具体结合方式如下：1.CDK2、CDK4与Cyclin-E结合，而CDK2、CDK4、CDK5、CDK6与Cyclin-D结合是G1期运行的必备条件。2.CDK2与Cyclin-E结合是S期启动的必要条件。3.CDK2与Cyclin-A的结合是G2期启动和进行的必要条件。4.CDC2(CDC1)与Cyclin-B1的结合是M期启动和进行的必要条件。所有Cyclin蛋白分子结构上，都有一个由100多个氨基酸组成的相对保守的区域，称为细胞周期盒，其主要功能是结合并激活CDK，如果该区域突变，Cyclin与CDK的结合能力和激活功能同时丧失Cyclin蛋白质还含有特别的区间，能将相应的CDK引到特定的底物或亚细胞部位，因此，Cyclin蛋白质除了激活相应的CDK外，还有加强CDK对特定底物的作用9细胞周期机制的核心－CDK调控机制2.Thr160/161磷酸化和Thr14/Tyr15去磷酸化CDK的激活，除了必须与相应的Cyclin结合外，还需要在其保守的苏氨酸残基上进行磷酸化。在人类细胞的CDC2（CDK1），这一关键性的磷酸化是在161位的苏氨酸残基（Thr161），CDK2则在160位的苏氨酸残基（Thr160）与Thr14/Tyr15去磷酸化。3.细胞周期依赖性蛋白激酶抑制物（CKI）CKI主要有两大家族，一类是p21(CIP1/WAF1/CAP20/SDI1)和p27(KIP1),它们主要与CDK2、CDK4的抑制有关；另一类是p16INK4和p15INK4B，主要与CDK4、CDK6的抑制密切相关。其作用机制尚未完全清楚，大多数CKI是通过直接与Thr160/161磷酸化后的CDK-Cyclin复合物密切结合，直接抑制其蛋白激酶活性。10细胞周期机制的核心－CDK调控机制1.启动机制：在人体细胞增殖中，细胞周期能否启动进行细胞增殖，取决于G1晚期的“限制点”（restrictionpoint）。只要有相应的细胞外生长因子存在，细胞就能通过R点进入S期，完成整个细胞周期。如果缺乏相应的生长因子，细胞周期的运行将停止在R点进入“安静状态”，称之为G0期。连接信号转导与细胞周期有两条途径：Cyclin-D/CDK4和CyclinE/CDK2。两者都是G1期进行的限速步骤，即CyclinD或CyclinE过度表达，均能缩短G1期时间或加速G1期进行。2.监控机制：(1)DNA损伤检测点:抑癌基因p53在人类细胞周期G1期检测点起着关键性作用。(2)时相次序监测点:MPF(有丝分裂促进因子)：诱导所有细胞周期时相的细胞核发生染色体凝集。SPF(S期促进因子)：只诱发G1期细胞进入S期而不能使G2期细胞进入M期。11细胞周期两大机制：启动与监控细胞周期监控机制的破坏：G1-S过渡期：防止DNA受损细胞进入S期的DNA复制G2-M过渡期：防止受损的DNA和未完成复制的DNA进入有丝分裂p53依赖性机制：50%的人类肿瘤都存在P53基因的突变p53非依赖性机制：发现或传感器（detect或sensor）；制动或拘留（stoporarrest）；修复（repair）；决定（decision,divideordeath）；监测点的任何一部分出了问题，都会导致功能的异常，结果是遗传不稳定，基因受损的细胞存活和复制或细胞遗传物质的改变，如此细胞多步骤进化，最终成为失控性生长的肿瘤细胞。12细胞周期两大机制：启动与监控13谢谢