乙肝病毒感染免疫反应

乙肝病毒感染免疫反应乙型肝炎的发病机理乙肝病毒感染人体后，病毒本身并不直接引起肝细胞的病变，只是在肝细胞内生存、复制，其所复制的抗原表达在肝细胞膜上，激发人体的免疫系统来辨认，并发生反应。如果机体的免疫功能健全，免疫系统被激活后识别乙肝病毒，攻击已感染病毒的肝细胞并清除之急性乙肝如果机体的免疫功能被激活，但处于低下状态，机体对已感染病毒的肝细胞反复攻击，但是又不能完全清除之，导致肝组织慢性炎症慢性乙肝如果机体的免疫功能处于耐受状态，不能识别乙肝病毒，因此不攻击已感染病毒的肝细胞，病毒与人体“和平共处”乙肝病毒携带者保护性应答天然免疫特异性免疫免疫耐受免疫损伤机体对乙肝V/乙肝疫苗的免疫应答天然免疫IFN抗病毒（IFN-,),激活NK(IFN-）NKcell杀伤病毒感染细胞特异性免疫细胞免疫:CD8+CTL杀伤病毒感染细胞体液免疫:Ab中和作用，调理作用机体对乙肝V/乙肝疫苗的保护性免疫应答MenuFBTheadaptiveimmuneresponsetoHBVCD4+ThcellCD8+CTLHepatocyteTNF-IFN-LysisIFN-APCBcellTh2Th1cytokines-HBe-HBc-HBs抗原递呈外源性抗原：可溶性病毒抗原，或完整Virus的衣壳蛋白被APC摄取处理，以MHCII类分子递呈给CD4+T细胞；内源性抗原：肝炎病毒感染宿主细胞后合成的蛋白，以MHCI类分子递呈给CD8+Th细胞识别；活化增殖分化CD4T细胞活化增殖分化为Th1和Th2Th2辅助B细胞活化增殖分化Th1辅助CD8T细胞活化增殖和分化效应阶段体液免疫应答效应CTL效应Th1效应Mechanismsofactionofanti-HBs?LiverYRapidclearanceofinfectionImproveantigenpresentationImproveTcellresponseYmFTPreventcellentryHBVAnti-HBsUptakeviaFcR保护性应答天然免疫特异性免疫免疫耐受免疫损伤机体对乙肝V/乙肝疫苗的免疫应答免疫耐受大多见于母胎传播的病人，因胎儿期感染，故发生免疫耐受。病人表现病毒抗原阳性，很难治疗。但病人无抗体、无肝功能损伤如有外因，可诱导发病。保护性应答天然免疫特异性免疫免疫耐受免疫损伤机体对乙肝V/乙肝疫苗的免疫应答*II型超敏反应造成肝组织损伤（ADCC，CDC，NK）*HBsAg+anti-HBSimmunecomplexesⅢHypersensitivity血管炎，关节炎，皮疹及肾脏损伤.*CTL的杀伤作用乙肝病毒所致的超敏反应HostfactorsdeterminingresponsetoHBvaccinesGenderAgeConcomitantillnessGeneticfactor-MHCResponsetoHBvaccine:multipleHLAgenesareinvolvedGOODRESPONSEisassociatedwithDRB1*010-DR5DPB1*040-DQB1*0301DQB1*0501NON/POORRESPONSEisassociatedwithDRB1*07DPB1*1101DQB1*020-Desombereetal.TissueAntigens1998;51:593-604第八章MHC分子1.概念：主要组织相容性抗原、主要组织相容性复合体、人类白细胞抗原2.HLA复合体的结构及遗传学特点（多态性、单元型、连锁不平衡）3.MHCI类抗原和II类抗原的分子结构、结构功能和组织分布4.HLA的生物学功能HLA复合体的结构HLA复合体位于人第六染色体短臂,有224个基因座(locus)，按其产物的结构、分布与功能分为两类。经典的HLA-I/II类抗原1．分子结构(1)肽结合区(2)Ig样区(3)跨膜区(4)胞浆区2．组织分布MHC分子的生物学功能1．抗原递呈MHC分子的抗原结合凹槽选择性结合抗原肽→形成MHC分子-抗原肽复合物→以MHC限制性的方式供T细胞识别→启动特异性免疫应答。2.参与T细胞限制性识别：双识别及限制抗原递呈的细胞类型3.由抗原提呈衍生的其他功能*参与T细胞在胸腺的发育*诱导同种移植排斥反应*参与免疫应答的遗传控制1.概念：抗原递呈细胞、抗原处理、抗原递呈、溶酶体途径、胞质溶胶途径2.成熟与未成熟DC的生物学特征及DC的生物学功能。3.单核/巨噬细胞的生物学功能4.MHCII类抗原提呈途径和MHCI类抗原提呈途径第十章抗原递呈细胞和抗原提呈组织中未成熟DC-强吞噬和吞饮作用-处理抗原能力强-低水平的MHC-缺乏共刺激分子-递呈抗原能力弱淋巴组织中成熟DC-不再有吞噬能力-表达共刺激分子(B7-1,B7-2)-高表达MHC和黏附分子-抗原递呈能力强DC的生物学功能*强的吞饮作用*受体介导的内吞(FcR/CR/甘露糖受体）*吞噬作用*表面捕获(FDC)FcR和C3bR抗原提呈免疫调节*激活初始T细胞，启动免疫应答*分泌细胞因子，调节免疫细胞分化发育*分泌趋化性细胞因子，趋化T/B细胞*利用未成熟DC诱导免疫耐受MPS的主要生物学功能吞噬作用：吞噬颗粒抗原、受体（FcR和C3bR)介导的内吞、吞饮；杀伤：氧依赖和非依赖机制杀伤和消化病原体；抗肿瘤：直接杀伤、ADCC、激发抗瘤免疫；参与免疫应答：-加工和递呈抗原，提供第二活化信号；-参与Th1细胞介导的细胞免疫的效应阶段。参与免疫调节:-正调：产生IL-1/12，TNF--负调：前列腺素、TGF-介导炎症反应:吞噬杀伤；分泌各种炎症介质。MenuFB溶酶体途径外源性抗原新合成的MHC-II类分子（内质网中）吞噬小体li占据抗原结合槽溶酶体蛋白酶MIIC吞噬溶酶体liCLIP蛋白酶作用DM降解成1318AA小肽+CLIP脱落,暴露抗原结合槽抗原肽/MHCII类分子复合物转运至APC表面,供CD4+T细胞识别吞噬、内吞、吞饮MenuFB内源性抗原递呈途径内源性抗原（如病毒抗原、肿瘤抗原)胞质↓被蛋白酶体酶解抗原肽（含8-13个AA）↓经TAP转运至内质网形成抗原肽/MHC-I类分子复合物↓转运至APC表面递呈给CD8+T细胞识别1.概念：免疫应答、免疫反应、细胞免疫应答、体液免疫应答2.Th1细胞免疫应答3.CD8T细胞介导的免疫应答第十一章T细胞免疫应答T细胞介导的免疫应答一、识别阶段：抗原的摄取：吞噬、吞饮及受体介导的内吞对抗原的加工、处理和提呈:外源性抗原:APC/MHCIICD4+T细胞内源性抗原:靶细胞/MHCICD8+T细胞对抗原的识别:双识别:TCR-肽，TCR-MHC共受体:CD4-MHCII,CD8-MHCITCR的MHC限制性识别产生T细胞活化所需的第一信号（抗原特异性信号）T细胞活化还需第二信号（协同刺激信号二、活化、增殖和分化阶段：CD4T细胞1.CD4T细胞活化的信号要求：(1)活化信号1（抗原特异性信号）*双识别:TCR-肽TCR-MHCII*共受体:CD4-MHCII,*CD3传递特异性抗原识别信号(2)活化信号2(协同刺激信号)*如B7-CD28分子等黏附分子结合(3)细胞因子(IL-1、IL-12等)2、CD4T细胞的增殖和分化T细胞活化→表达多种细胞因子及受体(IL-2及IL-2R)→T细胞克隆增殖→分化为效应T细胞(效应Th１、Th2及效应Tc细胞)APC与T细胞间协同刺激分子及相应配体相互作用产生第二信号细胞的增殖和分化TTeTeTeTmTh细胞增殖分化成Th1细胞二、活化、增殖和分化阶段：CD8+T细胞1.T细胞活化的信号要求：(1)活化信号1（抗原特异性信号）*双识别:TCR-肽TCR-MHCI*共受体:CD8-MHCI,*CD3传递特异性抗原识别信号(2)活化信号2(协同刺激信号)*如B7-CD28分子等黏附分子结合（直接激活）*Th促进APC表达B7，向CD8T提供共刺激信号（间接激活）(3)细胞因子（IL-1等）2.T细胞的增殖和分化T细胞活化→表达多种细胞因子受体如IL-2R，接受自分泌IL-2或Th细胞产生的IL-2（间接激活）→T细胞克隆增殖→分化为效应T细胞(效应Th１、Th2及效应Tc细胞)A：病毒感染的DC细胞持续性高表达B7分子，从而提供活化信号1、2，激活CTL并使其分泌IL-2直接激活机制B：IL-2与IL-2R相互作用使CTL克隆扩增AB间接激活机制（一）A：经活化信号1、2激活的Th细胞分泌IL-2ABB：经活化信号1激活的CTL细胞B表达IL-2RIL-2与IL-2R相互作用使CTL克隆扩增间接激活机制（二）A：经活化信号1激活的Th细胞促使APC表达协同刺激分子ABB：表达协同刺激分子的APC提供活化信号1、2激活CTL分泌IL-2IL-2与IL-2R相互作用使CTL克隆扩增活化CD4+Th1释放多种淋巴因子,引起单个核细胞向炎症部位的浸润。1.促使炎症细胞从血管向局部渗出的因子：*TNF、LT:促进血管内皮细胞及白细胞表达黏附分子；*趋化因子：MCF、LCF等；2.作用巨噬细胞的因子：MCF、MAF、MIF等；3.作用淋巴细胞的因子：LCF、IL-2、IL-3等；4.效应因子：IFN-γ、TNF、LT等.三、效应阶段：Th1细胞的效应机制Th1细胞活化后产生多种淋巴因子作用于多种细胞（1）特异性识别与结合阶段：*黏附分子非特异结合*(CTL)TCR-肽/MHCI(靶细胞）特异结合(2)细胞极化：*细胞骨架蛋白、细胞器、分泌颗粒向与靶细胞接触方向重新排列和分布。（3）致死性打击阶段：脱颗粒机制*释放穿孔素(perforin)→靶细胞坏死*释放颗粒酶→靶细胞凋亡(apoptosis)死亡受体介导的杀伤机制*Fas-FasL；*TNF-TNFR→靶细胞凋亡三、效应阶段：CTL的胞毒效应脱颗粒(颗粒酶)及死亡受体介导的靶细胞凋亡细胞免疫参与的主要免疫学效应1.抗感染:杀伤胞内寄生微生物2.抗肿瘤:Tc的杀伤、NK、巨噬细胞及CK的杀伤作用3.参与病理过程:*迟发型超敏反应*移植排斥反应*自身免疫病第十二章B细胞介导的体液免疫应答一、识别阶段：APC-Th1.抗原的摄取：吞噬、吞饮及受体介导的内吞作用2.抗原的加工、处理和提呈:MHCII途径3.抗原的识别:双识别:TCR-肽/MHCII共受体:CD4-MHCII(二)活化、增殖和分化阶段1.Th细胞的活化、增殖和分化：（1）Th细胞的活化：双信号和细胞因子（IL-1等）（2）Th细胞的增殖和分化：活化的Th细胞表达IL-2及IL-2RTh细胞增殖、分化成效应Th细胞（部分成为Tm)2.B细胞的活化、增殖和分化：（1）B细胞的活化活化信号1BCR单识别抗原的B细胞决定基CD19/CD21/CD81辅助受体提高B细胞对抗原刺激的敏感性Igα和Igβ传递特异性识别信号活化信号2B细胞通过BCR摄入抗原，加工、处理以抗原肽/MHCII复合物提呈给Th细胞Th细胞CD40L与B细胞的CD40结合提供活化信号2细胞因子活化Th细胞分泌(IL-4、IL-5、IL-6等)→辅助B细胞的活化、增殖和分化（2）B细胞的增殖、分化及转归活化B细胞表达各种细胞因子的受体→接受Th细胞分泌的细胞因子→B细胞增殖、分化→浆细胞→IgM生发中心体细胞突变（抗体亲和力成熟）、抗体类别转换分化成浆细胞IgG记忆B细胞（再次应答）CD19/CD21/CD81复合物促进B细胞活化、增殖和分化的细胞因子（三）效应阶段中和毒素激活补体→CDC调理作用ADCC参与机体局部免疫抗体依赖的细胞介导的细胞毒DC、M初次应答特性再次应答B细胞APC抗原浓度抗体生成潜伏期高峰浓度维持时间Ig类别亲和力无关抗体高低5-10天较低短主要为IgM低多2-5天较高长IgG、A高少初次应答和再次应答的异同保护性应答天然免疫特异性免疫免疫耐受免疫损伤机体对乙肝V/乙肝疫苗的免疫应答（一）