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痛风药物治疗原则与合理用药北京积水潭医院张石革大家好！今天的课件名称是痛风药物治疗原则与合理用药，我来自北京大学第四临床医学院北京积水潭医院。大家知道我们现在有一个新病种叫做代谢综合症概念比较新，但是它包括下面的指标，第一是高体重和肥胖当我们体重指数BMI大于25，第二个指标是高血糖包括我们空腹血糖大于6.1个毫摩尔或者餐后两小时血糖大于7.8个毫摩尔，或者已明确诊断为二型糖尿病患者，代谢综合症的第三个指标是高血压，也就是收缩和舒张压大于140/90毫米汞柱，或已确诊为高血压患者。第四个指标是高脂血也就是我们空腹血三酰甘油大于1.7个毫摩尔或者高密度脂蛋白小于0.9个毫摩尔，或者女性空腹高密度脂蛋白小于1.0个毫摩尔，或者血液黏度高于正常的患者，最后一个指标呢就是高尿素，当男性高于0.48毫摩尔，女性高于0.32毫摩尔或者诊断为痛风的患者，所以代谢综合症刚才谈到是一个新概念它包括五高症也就是高体重、高血糖、高血压、高血脂、高尿酸血症。痛风我们又称为帝王病或者酒肉病为什么呢？因为它和酒肉的关系非常密切，痛风的原因是体内嘌呤代谢异常所致，它的临床表现主要有三个方面，第一，是持续的血尿酸水平升高，第二是过多的尿酸钠结晶在关节、滑膜、肌腱、肾和结缔组织沉积形成痛风结石，第三是出现发作性的单关节和多关节的红肿热痛、功能障碍的急性关节炎、肾绞痛、血尿和肾功能损伤等，所以痛风的主要表现是三个方面。痛风在欧美和日本的发生率是非常高的，年龄都在50岁以上，据统计痛风者中50岁以上的比例为63%，在老年痛风中女性的发病率高于男性，女性60岁前的发病率仅为7%，但是60岁以后升高到60%。痛风近年在我们国家的发病率也是呈逐年上升的趋势，从1980年的发病率1.4%到1998年的10%到最近的13%，所以大家看痛风的发病率逐年增加。原因呢就是由于我们饮食结构的改变。下面讲第一个问题就是尿酸从何处而来？大家知道尿酸是由人体中嘌呤合成的，体内的嘌呤来源途径有三个，第一个是合成途径，自然界以嘌呤碱的形式存在，它含于DNA和RNA中，他们所含的嘌呤碱主要是腺嘌呤和鸟嘌呤，他们氧化以后形成次黄嘌呤和黄嘌呤，再经过酶的氧化进一步合成尿酸。第二个途径是回收途径，也就是腺苷酸所分解的嘌呤可以经过肾脏重新被人体回收和利用，第三个就是我们人所共知的饮食途径，我们人类所含的摄食中食入含有高嘌的食物比如说动物的内脏、海鲜、鱼卵、啤酒、白酒所以人类的嘌呤来源有三个途径。这张图是尿酸的合成途径也是刚才复习刚才我们的鸟嘌呤、腺嘌呤经过酶合成黄嘌呤、次黄嘌呤再进一步酶的氧化形成尿酸。第二个呢我们谈一下有关尿酸的性质，大家知道尿酸在体内是没有任何的生理、药理功能的它是一种白色结晶无臭无味不溶于冷水，乙醇、乙醚但是它溶于碱性溶液中溶于碳酸氢钠、氢氧化钠和醋酸的溶液中，所以这一点特性对我们治疗上有帮助，就是我们对高尿酸血症和痛风患者经常要吃一点碱性的食物和碱，在正常情况下人体内不断地合成尿酸每天维持这个相对的平衡。体内总量大约是1200毫克。日总流通量也是大约每天1200毫克每日周转量大约是600到900毫克，每日新生的尿酸大约是750毫克，每天排出量由肠道分解100到365毫克，尿液排泄500到1005毫克，所以人体正常情况下尿酸的生成和排泄是保持一个相对平衡的，但是人体的相对平衡失去控制，尿酸合成过多或排出过少就会导致尿酸的平衡代谢失调，会导致体内大量的蓄积尿酸，产生高尿血酸甚至痛风。同时尿酸的性质还和三个因素有关，第一和温度，尿酸与温度形成正比，尿液的温度越低，尿酸的溶液度越低，所以在冬天排尿的时候尿酸很快就会在尿液变成浑浊但是加温以后又会清澈，第二个它与浓度呈反比也就是说尿液中的尿酸浓度越高它的溶液度越低。第三呢和酸碱度，尿酸和酸度呈反比和碱度呈正比在尿液PH小于5的时候它溶液度非常低易于在体内沉积，但是在体液大于HP值大于6.5的时候，它的溶液度会变高，所以我们希望高尿酸血症者和痛风患者经常服一点碱，比如说碳酸氢钠来帮助我们碱化尿液，同时患有高尿酸血症同时伴有结石者在冬天要注意饱暖，同时大量饮用白开水碱化尿液，保持尿液的酸度在6.5以上，这样减少尿酸液的结晶。大家知道，刚才谈到了在正常的生理情况下，嘌呤的合成和分解处于相对的平衡状态，尿酸的生成和排泄也比较恒定，我们正常人的血浆中尿酸的含量大约为120到360微摩尔，也就是2到6个毫克每分升，男性平均为270微摩尔，女性平均为210微摩尔。但是当我们体内核酸大量分解，比如说我们有疾病白血病、肿瘤或者大量食用含有高嘌呤的食物中，我们血中尿酸水平升高当超过480微摩尔，也就是8毫克每分升时尿酸钠将过饱和而形成结晶体沉积于关节、软组织、软骨和肾等部位而导致关节炎，导致结石和肾疾患则成为痛风。这张图片就是大家看在痛风结是在指关节所形成的白色结晶产生红肿热痛，并且容易发生感染。这张是手部的痛风结石大家看指骨肿胀、痛风形成结石，露出的白色的尿酸呢呈黄白色。这是耳部，耳廓等部位所形成的痛风结石。第三呢我们谈一下高尿酸血症和痛风的区别，这两个疾病是有区别的，我们所谓的高尿酸血症是指在37度人体血清的尿酸含量男性超过416微摩尔，女性超过360微摩尔，上述浓度是尿酸在血液的饱和浓度当超过这个饱和浓度的时候尿酸就可沉积在相应的组织中造成痛风结石，也形成痛风组织学的改变，所以没有症状的高尿酸血症不等于痛风，但是痛风的发病的先决条件是先有高尿酸血症，大约有5%到12%的高尿酸血症患者最终会发展为痛风。痛风的高危因素包括很多，包括饮食习惯比如说酗酒、摄食高嘌呤的饮食、还有遗传、基因因素和肥胖家族史，同时呢第三个呢是代谢疾病基础包括高血压、高血脂、动脉粥样硬化、冠心病、糖尿病、肥胖，第四个重要原因呢就是部分药品可以诱发高尿酸血症和痛风，比如说我们噻嗪类利尿剂，它可以增加近曲小管对尿酸的再吸收，减少肾小管对尿酸的分泌，还有其他的药品，比如说像维生素B1、胰岛素、青霉素、环孢素阿司匹林等等，第五个原因就是创伤和手术，这些呢都是导致痛风的高危因素。刚才谈到了很多药品可以导致血尿酸水平升高，大家要引起警惕包括几类药，第一类是非载体抗炎药比如说我们使用的阿司匹林、贝诺酯都可以引起血尿酸水平的升高，第二个部分利尿剂包括氢氯噻嗪、甲氯噻嗪、贝美噻嗪、苄噻嗪，它可以增加近曲小管对尿酸的再吸收，减少肾小管对尿酸的分泌，可导致高尿酸血症。第三个就是部分抗高血压，包括利血平、喷布洛尔、替米沙坦、氯沙坦、二氮嗪也可以引起血尿酸水平升高，第四个就是我们常用的胰岛素。第五个就是我们使用的部分免疫抑制剂，包括环孢素、巯嘌呤、麦考酚吗乙酯、他克莫司、西罗莫司等等。大家还要注意。第六部分就是有些部分的抗生素，包括我们的青霉素、洛美沙星、莫西沙星、抗结核的吡嗪酰胺、乙胺丁醇也可减少尿酸的分泌而引起高尿酸血症，其他像维生素B1、维生素C，奥美拉唑、硝酸甘油这些药也可以引起继发性的高尿酸血症和痛风，所以我们在用药中特别是对高尿酸血症和痛风的患者。在用刚才谈到这些药的时候要谨慎尽量少用和不用。这张表是谈到了血尿酸水平升高所导致的危害。第一它可以沉积于关节导致关节变形和痛风型关节炎，出现红肿、热、痛。第二个血尿酸水平过高可以沉积在肾脏它可以导致痛风性肾病、尿酸结石甚至导致尿毒症，血尿酸还可以刺激血管壁导致动脉发生粥样硬化，加重冠心病、高血压和血栓疾病，同时刺激血管壁诱发和加重糖尿病，所以血尿酸水平升高是一个基础等位病，它可以导致很多严重的代谢和心脏疾病。动物实验对大鼠通过诱导剂使血尿酸水平在7周内升高1.6个毫克每分升，发现血压平均可增加2.2个毫米汞柱，但是如果同时给予排酸药动物的血尿酸水平又趋于正常，血压又不再升高。国外对3000多例健康者随访4年，结果发现尿酸是高血压发病和长期血压变化的独立因素，中美两国心血管流通病学的合作研究也证实，我国正常血压的中年人1480人随访4年发现男性尿酸水平每增加1.4毫克每分升，高血压的发病相对危险就增加了1.4个人，所以证实血尿酸水平和血压是呈直接的线性关系。下面我们想谈一谈痛风的主要症状，包括五点尿酸盐在血浆过饱和，他会沉积于在相对的组织和器官中，所以人身的各个组织除了中枢神经系统以外任何组织都会有尿酸液的存在造成痛风结石。第二痛风的发病非常急就像刮风一样出现的非常快、重，单一关节并非对称尤其以第一跖趾关节最多见。第三个特点呢就是痛风在数天以内可以自行缓解但是又可以反复发作，间歇性可以反复发作逐渐影响多个关节。第四个大关节受累时可有关节积液最终可以造成关节畸形和行动不便。这张图片是一个患者在第一跖趾关节出现了巨大的中风结节。这张也是双侧跖趾关节出现的结节。这是小趾关节出现的痛风结石。这是手指小指关节出现的痛风结石。痛风对软骨的损伤是非常巨大的，它造成关节软骨边缘破损骨质呈凿蚀样的缺损，在骨髓内形成痛风结石。这张X光片大家可以看痛风结石对骨的影响是穿透性的凿蚀样的损伤。痛风的治疗原则它的诊断标准是符合下面12条标准的其中两项就可以了，比如说痛风关节炎发作，在一天内炎症发展为高峰第三个就是单关节发作，第四就是整个关节呈红色，第五个第一跖趾关节关节痛苦或肿胀，第六就是单一跖趾关节发炎，第七有痛风结石，第八有高尿酸血症，第十X片显示非对称的关节肿胀，第十一X片骨质囊性变而没有骨侵蚀，最后一项就是发作时关节液生物培养为阴性，所以痛风在诊断时候满足上述12条的6条就可以诊断为痛风。痛风在治疗上首选非药物治疗也就是行为治疗，包括三点，第一要限制饮食，要采用低嘌呤饮食，嘌呤限制到每天100到150毫克以下，保持理想的体重，限制饮食或减轻体重都可以改善痛风的病情。第二条就是多喝水，保持日尿液量在2000到3000毫升，同时在睡前和半夜适当的多饮水因为白开水的渗透压有利于溶解体内的各种有害物质，多饮白开水可以稀释尿酸、加速尿酸的排泄促使血尿酸和尿尿酸的水平下降。第三就是增加碱性食物包括我们香蕉、西瓜、南瓜、草莓、苹果、菠菜、莲藕等，同时给予适当的碱，包括每天给3毫碳酸氢钠，这样碱化尿液保持尿液的PH值在6.5到6.9之间。第四就是要忌酒。因为酒可以导致乳酸和酮体的聚集，抑制尿酸的排泄同时酒还可以促进腺嘌呤、鸟苷酸的转化使尿酸合成增加，血尿酸水平增高，同时诱发痛风发作。研究证实每天饮两杯以上啤酒大约一升，痛风发作的危险系数是增加了2.51倍，白酒增加了1.17倍。所以对痛风和高尿酸血症的患者禁忌用酒精。同时限制食物中的高嘌呤食物，我们把每一百克所含嘌呤的含量分成四个等级，就是极微级、微量级、高量级、极高量级，所以大家对极高级和高量级的食物包括动物的内脏、肉脯、沙丁鱼、酵母、肉精、干贝、鱼子、凤尾鱼、野鸡、鹅、海鲜、豌豆、鸡汤、肉汤一定要控制和限制饮用。第六方面呢大家要知道痛风的分期，痛风分期它是分为三期的，第一期呢我们叫做急性期，在急性期中呢尿酸盐的结晶它可以趋化白细胞，吞噬以后呢它会释放炎性因子，比如说细胞坏死因子，同时分泌酶导致细胞坏死释放出更多的炎性因子，引起关节软骨溶解和软骨的损伤，在急性期它发作非常快，同时它具有三大特点第一是疼痛非常剧烈，第二有炎症和细胞坏死，第三呢就是功能会受限，所以在急性期应该尽快的控制炎症减少细胞坏死同时缓解疼痛。痛风的第二期是间歇期，间歇期是反复发作的，在没有治疗和治疗不彻底的痛风患者可以表现多关节的受累，尿酸盐会在关节的软骨、滑膜、肌腱等部位沉积而形成痛风结石，在间歇期的临床表现主要是血尿酸水平非常高，但是没有明显的临床症状。在间歇期的治疗主要是有效的控制血尿酸浓度，尽快排酸和抑酸防止尿酸盐沉积、保护肾减少和预防痛风急性发作的次数。第三期就是慢性期，慢性期的特点就是血尿水平相应的比较高，慢性应该维持用药尽快的排酸和抑制酸的合成，降低血尿酸水平，所以痛风的分期是非常重要的，所以我们在第七个问题就要谈到，我们不同的期不同的选药，首先谈一下急性期，刚才谈到了痛风的急性期的主要症状第一是有炎症和细胞浸润，第二是剧烈疼痛，第三是关节功能受限，所以我们急性期要尽快的控制关节炎症反应，好，我们首先应该选非载体的抗炎药，镇痛比如说我们可以