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组胚讨论黄俊可李涵乔罗忠育汤不器谢甲湘赵炎蔡忠乐01糖尿病发生涉及的组织学结构02出现蛋白尿的原因03糖尿病与高血压的关系CONTENTS糖尿病发生涉及的组织学结构01胰岛•胰岛B细胞功能性抑制，胰岛素分泌减少•胰岛A细胞功能性增加，胰高血糖素分泌增多01胰岛02骨骼肌03脂肪组织涉及的组织学结构胰岛A细胞：胰高血糖素阳性B细胞：胰岛素阳性A细胞B细胞D细胞骨骼肌•患者年龄58岁，患有高血脂等疾病，推测该患者由于身材肥胖，年龄偏大，导致平时运动量过少。•骨骼肌由于适应长期运动减少，肌糖原消耗降低，导致骨骼肌组织产生胰岛素抵抗。骨骼肌结构光镜结构超微结构脂肪组织•患者体质指数（BMI）为34，为过度肥胖，身患混合型高血脂症两年，期间未规律服用降血脂药，并且日常饮食油脂较大，血脂控制不佳。•由于患者过度肥胖，脂肪不必增加贮存，导致脂肪组织产生胰岛素抵抗。脂肪组织黄色脂肪组织低倍镜观察高倍镜观察棕色脂肪组织棕色脂肪组织黄色脂肪组织出现蛋白尿的原因021.什么是尿蛋白：当尿中蛋白质含量增加，普通尿常规检查即可测出，称蛋白尿。2.尿蛋白的病因：1).功能性蛋白尿功能性蛋白尿是一种轻度、暂时性蛋白尿，原因去除后蛋白尿迅速消失。常发生于青壮年，可见于精神紧张、严重受寒或受热、长途行军、强体力劳动、充血性心衰、进食高蛋白饮食后。2).体位性蛋白尿清晨尿液无尿蛋白，起床活动后逐渐出现蛋白尿，长时间站立、行走或加强脊柱前凸姿势时，尿蛋白含量增多，平卧休息1小时后尿蛋白含量减少或消失，多发生于瘦长体型的青年或成人。3).病理性蛋白尿蛋白尿持续存在，尿中蛋白含量较多，尿常规检查常合并有血尿、白细胞尿和管型尿。并可伴有其他肾脏病表现，如高血压、水肿等。病理性蛋白尿主要见于各种肾小球、肾小管间质疾病、遗传性肾病、肾血管疾病和其他肾脏病。可知患者尿蛋白是病理性蛋白尿，属于糖尿病肾病的临床表现3.蛋白尿含量分析：尿微量白蛋白在20mg/L-200mg/L范围内，尿常规尿蛋白的显示为阴性(-)或(+-)，就属于微量白蛋白尿。该患者尿微量白蛋白为37mg/L，属于微量白蛋白尿。4.糖尿病肾病分期：潜伏期:肾血浆流量(PRF)、肾小球滤过率(GFR)增高,肾小球肥大早期:微量清蛋白尿发展:明显蛋白尿,难治性大量蛋白尿晚期:肾衰竭该患者属于糖尿病肾病早期蛋白尿出现原因1.肾脏血流动力学异常(始动因素)2.肾小球滤过膜结构功能改变(病理生理基础)3.肾小管重吸收蛋白功能异常4.血管内皮生长因子(VEGF)1.肾脏血流动力学异常(始动因素)糖代谢紊乱→血管活性因子活性改变→肾小球入球小动脉扩张,出球小动脉扩张不明显→肾小球三高:高灌注、高内压、高滤过高滤过→血浆清蛋白滤过增加,内皮细胞形态功能变化高内压→毛细血管扩张,肾小球基底膜增厚;肾脏固有细胞合成分泌更多血管活性因子,血管通透性增加,加重蛋白尿2.肾小球滤过膜结构功能改变(病理生理基础)从内到外:内皮细胞、基底膜、足细胞2.肾小球滤过膜结构功能改变(1)肾小球内皮细胞功能障碍胞质内细纤维构成窗孔结构,由一层酸性糖蛋白细胞衣覆盖,若损伤直接影响血管壁通透性,致血浆清蛋白漏出。表面被覆带负电的糖萼,有电荷选择作用。糖尿病肾病:肾小球内皮细胞带负电的糖蛋白的合成能力下降,糖萼带负电减少高血糖→促进内皮细胞死亡,抑制增殖→内皮完整性受损→血液物质沉积物损伤肾小球2.肾小球滤过膜结构功能改变(2)肾小球基底膜(GBM)异常电荷屏障正常情况下，在肾小球毛细血管内皮与肾小球囊上皮之间有一层薄的细胞外基质，它由胶原蛋白（４型胶原）及非胶原蛋白（层粘连蛋白、纤粘连蛋白）组成具有网孔的结构支架，其上附有大量带负电荷的硫酸肝素糖蛋白，组成基底膜的电荷屏障。大量的研究已表明在糖尿病肾病早期肾小球基底膜上带负电荷的硫酸肝素糖蛋白含量减少。用阳离子探针标记基底膜上负电荷的间接方法亦证实基底膜内外疏松层的负电荷位点明显减少。一旦这种负电荷屏障作用消失，则可以使这些带负电荷的循环蛋白从尿中漏出糖尿病基底膜增厚肾小球基底膜除了电荷缺失以外，另一种表现为基底膜增厚。很多实验结果亦表明了这一点。不同病程糖尿病动物肾脏基底膜厚度明显大于正常对照。糖尿病引起肾小球基底膜改变的机制是复杂的，可能有多种因素参与了发病。2.肾小球滤过膜结构功能改变(3)足细胞病变电荷屏障减弱足细胞邻近足突相互交替形成裂孔,孔上覆盖拉链状的肾小球足突间裂孔隔膜(GPSD),其完整性是肾小球滤过机制屏障的关键。足细胞是合成带有负电荷的蛋白多糖的最重要来源,足细胞膜表面和裂孔隔膜表面附有一层较厚的带负电的糖蛋白。Podocalyxin是足突顶膜区主要的带负电的跨膜蛋白。糖尿病肾病使Podocalyxin表达量下降,肾小球滤过电荷屏障减弱。足细胞脱落整合素是足细胞黏附于GBM的主要黏附分子,参与维持足细胞的正常形态及GBM的通透性。高血糖→抑制α3β1整合素的表达→足细胞脱落→代偿增值,能力有限→基底膜部分区域裸露,清蛋白滤出3.肾小管重吸收蛋白功能异常正常生理状态下,超滤的蛋白绝大部分经肾小管重吸收,只少数存在于尿中。糖尿病肾病:肾小管重吸收蛋白能力下降高糖状态→抑制肾小管上皮细胞增殖,诱导其转分化为肌成纤维细胞(组织纤维化的效应细胞)→肾脏纤维化4.血管内皮生长因子(VEGF)足细胞分泌VEGF,一种特异性丝裂原,通过作用于靶细胞(内皮细胞、系膜细胞)上的受体VEGFRl-3,维持内皮细胞正常的形态功能,参与血管新生。高糖环境→VEGF表达／活性增加→血管通透性增加2型糖尿病患者血浆VEGF浓度显著升高,血浆和尿VEGF浓度与尿蛋白排泄呈正相关。糖尿病早期VEGFmRNA上调,随着病情进展逐渐下调,可能与足细胞丢失有关。糖尿病与高血压的关系03•临床上许多高血压病人，经常伴有糖尿病;而糖尿病也较多地伴有高血压;两者被称为同源性疾病。糖尿病高血压两种疾病无论是病因、互相影响还是危害上都存在共通性，因此常常合并发作，形成糖尿病高血压。•糖尿病患者高血压患病率为44.9%,是糖耐量正常者的3～4倍。糖尿病伴肥胖者高血压患病率高达54.0%,回归分析提示腹部肥胖、糖尿病是高血压患病的独立危险因素。2型糖尿病患者的高血压患病率较非糖尿病者明显增高,尤其是伴有肥胖者,其原因可能与胰岛素抵抗有关。胰岛素抵抗•高胰岛素•高血糖近年人们对胰岛素抵抗在高血压发病机制中的作用有着极大的兴趣。这里提出的胰岛素抵抗是一个相对的概念，其含义是对胰岛素诱导葡萄糖摄取的抵抗(insulinresistance，IR)，实际IR是指胰岛素在促进葡萄糖摄取和利用方面受损，即一定量的胰岛素产生生物学放应低于预计正常水平，此时机体为了尽可能将血糖维持在正常水平，代偿性过多分泌胰岛素，导致高胰岛素血症，高胰岛素血症常与IR共存环境因素高脂肪、高盐、高热量饮食、缺乏体育锻炼、吸烟、过量饮酒等生活环境，也是促使高血压、糖尿病发生的原因。环境因素高血压和糖尿病均有其独立的遗传基因，但高血压在糖尿病人群中高发病率表明这两种病也许存在某些共同的遗传基础。Ⅱ型糖尿病(DM)和原发性高血压均为多基因遗传疾病，目前认为，Ⅱ型糖尿病和高血压病同为代谢综合征(MS)的重要组分，胰岛素抵抗(IR)可能为两者共同的病理生理基础研究发现，糖尿病家族史、高血压家族史均对糖耐量正常人群的IR表型及胰岛B细胞功能产生影响由糖尿病肾病导致的高血压高血糖促使肾小球基底膜增厚，肾小球硬化，滤过率降低，引起血容量增加，而升高血压。糖尿病患者发病10年后约40%出现糖尿病肾病，血糖越高，肾病出现越早，之后高血压与肾病又互相促进，病情继续恶化，至尿蛋白++后，肾病已不能逆转，也不能阻止其继续恶化发展，最终出现肾功能衰竭可增加肾小管对水和钠的重吸收，血浆胰岛素生理性升高30~60分钟内，肾电解质排出开始下降，使细胞外液增多，血容量增加，导致血压升高胰岛素是全面合成性激素，它促进脂蛋白在动脉壁上的沉着，加快了动脉硬化，血压升高胰岛素可直接引起细胞内钙离子浓度升高，镁离子浓度降低，细胞内钙／镁的变化影响血管舒缩功能，导致血压升高过多的胰岛素后果一后果三后果二高血糖高血糖能刺激血管平滑肌细胞增殖，使血管平滑肌细胞肥大，阻力血管管腔狭窄，最终导致高血压的发生其他疾病或继发性糖尿病引起的高血压：库兴综合征、嗜铬细胞瘤、肢端肥大症、原发性醛固酮增多症，多合并高血压、糖尿病，属继发性。1.嗜铬细胞瘤•嗜铬细胞瘤为起源于神经外胚层嗜铬组织的肿瘤。•由于这种瘤体持续或间断地释放大量儿茶酚胺，包括肾上腺素、去甲肾上腺素、异丙肾上腺素和多巴胺等，从而导致持续性或阵发性高血压和多器官功能及代谢紊乱。2.肢端肥大症一种内分泌及代谢性疾病。由于生长激素生产过量，导致患者体型胀大，生理功能异常。由于生长激素拮抗胰岛素使组织对胰岛素敏感性下降导致糖代谢紊乱。本病约有一半患者有继发性糖尿病或糖耐量低减；发病率可高达30%～63%。由于心脏肥大，心肌重量增加，心室肥厚，可发展出现心力衰竭，心律失常。本病动脉粥状硬化发生早，发生率高。