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老年癌痛患者治疗药物的合理选择内容概要癌痛的定义及控制现状老年癌痛患者疼痛控制现状及用药原则常用镇痛药物介绍阿片类药物不良反应处理疼痛定义被修正疼痛就像恶化信号，吞噬着生的希望…….定义：疼痛是组织损伤或潜在的组织损伤所引起的一种不愉快的、多维的感觉和情感体验，或对这种损伤相关的描述。2002年IASP（国际疼痛研究学会）更新疼痛定义时早已删除“多维的感觉”。癌症疼痛（CancerPain）癌症疼痛是指癌症直接导致或癌症相关性病变及抗癌治疗所致的疼痛。癌症疼痛常为慢性疼痛，是癌症患者常见的症状。癌症疼痛直接原因可以分为三大类:躯体疼痛：骨转移内脏疼痛：内脏肿瘤侵犯、压迫、牵拉及压力升高引起疼痛神经疼痛：如肿瘤侵犯至臂部、或腰部神经丛所至疼痛全球范围内癌痛的流行现状在全球范围内，诸多癌症患者正在饱受疼痛的煎熬WHO—全世界每年新发癌症患者1000多万，癌症疼痛人数达500多万，癌痛发生率约50%EPIC——31%的病人因疼痛去医院诊治；癌症患者中73%有疼痛症状，其中94%有中重度疼痛。多于50%的患者正处于疼痛中，=每日一次1我国——每年新发癌症患者180多万，癌症疼痛人数100多万。卫生部1997年全国范围癌痛现状调查结果显示，癌痛发生率为61.6%21.EPICSurvey2.ChinMedSci,2001,16(3):175-178.EPIC：欧洲癌症与营养前瞻性调查研究疼痛应及早治疗，防止神经敏化•急性疼痛：如果在初始阶段未得到完全控制，可能会发展为慢性疼痛•慢性疼痛：“是一类疾病”，应及早治疗，防止神经敏化，形成疼痛记忆，导致难治性疼痛疼痛是一个延续的过程1月≥1月3月≥3月损伤刺激修复急性疼痛亚急性疼痛慢性疼痛70%癌痛治疗现状不容乐观在中国，肿瘤患者中约70％是中晚期其中70％存在疼痛其中70％没有得到有效止痛（不包括存活时间在一年以上者）其中70％治疗不规范疼痛未控原因阿片处方量不足医生处方阿片的顾虑：•呼吸抑制•患者可能将阿片用于自杀•家属可能将阿片用于安乐死•阿片可能被成瘾者偷取或转卖•耐受未使用神经松解治疗•成瘾未评估患者的肾功能对失眠处理的关注度不够因胃肠病变等原因导致对药物的吸收障碍主要原因：癌痛治疗不规范RodMacLeod.Goodfellowsymposium2007.1.按时给药止痛药应当有规律地“按时”给药，而不是“按需”给药或只在疼痛时给药;应该在患者癌痛尚未出现之前“预见性”地给药;要对老年患者进行宣教，使他们克服“有症状才用药”习惯。2.按阶梯给药原则上如果老年患者以前未用过止痛药或未接受过WHO三阶梯镇痛方法治疗，但最初就诊时已经达到中或重度疼痛，可以直接应用阿片类药物。临床上还可以缩短第二阶梯用药时间，但要注意药物的安全性，最终目的是要迅速缓解疼痛。Bonica’sManagementofPain4thEdition2010p586老年癌痛药物治疗需要遵循的原则老年癌痛药物治疗需要遵循的原则3.治疗个体化注意具体患者细节和实际疗效止痛药剂量应当根据患者的需要，由小剂量开始，逐步增加，直至患者疼痛消失为止。而不应对药量限制过严，导致用药不足。但目前普遍现象是老年人止痛药量偏低，达不到充分止痛的效果。4.慎重选择药物非甾体类抗炎药(NSAID)主要适用于轻度疼痛的治疗，但对老年患者应慎重使用，在治疗的同时需检测电解质和肾功能。对重度疼痛，强阿片类药物如吗啡或羟考酮，均可用于老年癌痛患者。由于药物代谢和清除率的改变，使得老年患者体内药物浓度高，作用时间延长，因此老年人使用阿片类药物应从小剂量起始，缓慢加量。此外，老年人应避免使用拮抗剂如右丙氧芬、丁丙诺啡。美沙酮因其半衰期长，血药浓度不稳定;哌替啶因其代谢产物去甲哌替啶的器官毒性作用，也不推荐在老年癌痛患者中应用。老年癌痛药物治疗需要遵循的原则5.及时处理药物副作用老年人使用阿片类药物时产生的副作用依其出现频率包括便秘、恶心、呕吐、镇静、瘙痒、谵妄以及尿潴留等。应用阿片类药物产生的便秘在老年人中普遍存在，通常可预防性地给予适当的缓泻剂，以软化大便和促进胃肠蠕动，常用药物有番泻叶、麻仁丸、促胃肠动力药等。初次使用阿片药的老年患者有可能会出现恶心呕吐，通常2～3天后症状逐渐减弱至消失，可在止痛开始时给予小剂量的止吐药预防，如胃复安、吗丁啉，必要时给予氟哌啶醇。此外，对老年患者而言，呼吸抑制是最严重的药物不良反应。如果从小剂量开始逐渐增加阿片类药物的剂量，则很少出现呼吸抑制;偶有发生呼吸抑制者，可使用纳洛酮解除。内容概要老年癌痛患者疼痛控制现状及用药原则常用镇痛药物介绍以缓释阿片制剂为背景的用药方案阿片类药物不良反应处理临床常用的镇痛药物一阶梯药物：对乙酰氨基酚/非甾体抗炎药(NSAIDs):-环氧化酶（COX）抑制剂：布洛芬、双氯芬酸、萘普生、美洛昔康、吲哚美辛等-选择性COX-2抑制剂：塞来昔布、帕瑞昔布、罗非昔布、尼美舒利等二阶梯药物：-中枢镇痛药：曲马多-弱阿片类药物：可待因、丁丙诺啡、美沙酮三阶梯药物：-阿片类药：吗啡、羟考酮、芬太尼、氢吗啡酮、盐酸二氢埃托啡、哌替啶其他辅助用药：-皮质激素类药物：强的松、强的松龙、氟美松-抗惊厥药物：卡马西平、加巴喷丁-三环类抗抑郁药：阿米替林、丙咪嗪、多虑平(多赛平)、氯丙咪嗪等阿片类药物-控缓释剂型-即释剂型+NSAIDs+辅助用药针对不同患者的“三阶梯”止痛治疗新趋势难治性疼痛脊柱/硬膜外阿片类药物±可乐定±局部麻醉剂选择性的神经阻滞神经损毁术氯胺酮TotalSedation轻到中度疼痛对乙酰氨基酚阿司匹林/NSAIDs±辅助用药中到重度疼痛或疼痛没有得到控制第一阶梯用药适用人群：轻度疼痛患者规律口服对乙酰氨基酚或其它NSAIDs可配合使用第二阶梯药物(弱/强阿片类药物)-可待因、曲马多、羟考酮、羟可酮、氢吗啡酮也可单独使用低剂量强阿片类药物这里所讲到的一阶梯，是讲到新趋势中一阶梯，并不是WHO中的。因此如药名痛继续加重，需要换用或加用阿片类药物剂量果疼日限量阿司匹林对乙酰氨基酚布洛芬双氯芬酸舒林酸非诺洛芬吲哚美辛500-1000mg/4-6h650-1000mg/6h400-500mg/6h25-100mg/6h150-200mg/12h200-400g/4-6h25-75mg/12h6g2g3.2g400mg3.2g200mgNSAIDs镇痛剂量的天花板效应非甾体类药物有封顶效应，即有日限量，再增加剂量不会增加疗效反而增加副反应NSAIDs的胃肠道副作用美国250000名连续两个月使用NSAIDs的报告英国COX-1抑制剂导致消化道出血每年2000人20%内镜下消化道溃疡1/70症状性溃疡1/150出血性溃疡1/1200致死性出血性溃疡NSAIDs的心血管副作用NSAIDs增加患者发生心血管事件(如心脏病发作和中风)的相对危险性尽量小剂量、短疗程应用，严密追踪观察美国FDA对长期应用NSAIDs，尤其是在老年和高危病人的使用以及对COX-2抑制剂的心血管反应提出警告，并规定对所有该类药物需加黑框警告NSAIDs的注意事项剂量个体化：低剂量、短期应用。老年患者应慎重使用，在治疗的同时需检测电解质和肾功能。单一用药，不推荐同时使用两种及以上NSAID，因为疗效不增加，而副作用增加。有2～3种胃肠道危险因素存在时，应加用预防溃疡病药物。注意与其他药物的相互作用，避免与抗凝药联用。对乙酰氨基酚的肝毒性警惕迟发型肝脏毒性及胆汁淤积即时和延时两种肝损害，延时危害更大、更易被忽略通常发生在连续应用、剂量大于2-4g/日或原有肝功能损害者建议处方：-成人常用量：0.3-0.6g/次，每4小时1次，4次/日，不宜超过2g/日退热疗程一般不超过5天，镇痛不宜超过10天-儿童常用量：口服，按体重10-15mg/kg/次或按体表面积1.5g/m2/次，1次/4-6小时；12岁以下的小儿不超过5次/24小时。疗程不超过5天ו常因化疗、放疗造成药物性或放射性肝损伤；••••肝脏血流丰富，是不少肿瘤(如结直肠癌、胃癌、肺癌、乳腺癌等)转移灶的寄居地，尤应警惕虽无影像学证据但肝脏可能存在隐形癌细胞微小转移灶；肝癌患者50%～80%在癌变前即有慢性肝炎或肝硬化病史，多数患者长期肝功能不正常；有肝脏手术切除史者，可能因功能正常肝细胞数量明显减少而导致肝功能储备力下降；肝脏本身没有器质性改变者如由于心、肾、胆管、血管等器官的病变造成肝血流量的下降或肝血流淤滞，间接造成肝功能损伤。ByGARDINERHARRISPublished:June30,2009对乙酰氨基酚可以导致肝损害不适用于癌症患者癌症患者的肝功能损害情况BanIsAdvisedon2TopPillsforPainReliefADELPHI,Md.—AfederaladvisorypanelvotednarrowlyonTuesdaytorecommendabanonPercocetandVicodin,twoofthemostpopularprescriptionpainkillersintheworld,becauseoftheireffectsontheliver.官方会议提出：泰勒宁和维柯丁，这两种常用的止痛药，由于他们对肝脏的损害，建议禁用17第二阶梯用药适宜人群：-轻至中度疼痛患者-规律口服对乙酰氨基酚或其它非甾体类抗炎药疼痛仍控制不佳NSAID类药物联合第二阶梯药物：不增加副作用的基础上提高镇痛效果：可待因、曲马多低剂量第三阶梯药物：羟考酮（10-20mg）、吗啡（30mg）等强阿片类药物前移在最后一点：把强阿片类的药物用于二阶梯治疗。可待因曲马多*氢可酮羟考酮吗啡仅为2阶梯阿片类药物：单独或与对乙酰氨基酚联合使用；不推荐日剂量≥360mg仅为2阶梯阿片类药物：单独或与对乙酰氨基酚联合使用；不推荐日剂量≥400mg仅为2阶梯阿片类药物：某些国家用于替代可待因低剂量(eg，≤20mg/d)单独或与对乙酰氨基酚联合使用时为2阶梯阿片类药物低剂量(eg，≤30mg/d)使用时为2阶梯阿片类药物氢吗啡酮低剂量(eg，≤4mg/d)使用时为2阶梯阿片类药物*最初定义为弱阿片类药物LancetOncol.2012;13:e58-68.2012年EAPC欧洲共识WHO-2阶梯阿片类药物*用于未使用过阿片类药物的中度癌痛患者特点和建议第三阶梯用药适用人群：重度疼痛及二阶梯药物治疗无效的患者强阿片类药物：羟考酮、吗啡、氢吗啡酮、芬太尼等口服吗啡、羟考酮和氢吗啡酮的镇痛效果无明显差异，均可推荐作为首选第三阶梯阿片药物用于中重度癌痛的治疗一些传统阿片类药物(羟考酮、氢吗啡酮、芬太尼、美沙酮等)，已研制了许多新剂型（缓释、即释等），在全球范围内的可获得性得到了明显改善常见三种强阿片类药物的比较奥施康定美施康定芬太尼透皮贴起效时间1小时之内2-3小时起效8-12小时起效剂量滴定口服片剂滴定方便口服片剂滴定方便贴剂起效慢，不易滴定结合受体μ，κμμ副作用恶心/呕吐/便秘较低，无呼吸抑制恶心/呕吐/便秘，无呼吸抑制恶心/呕吐/便秘，有呼吸抑制适应症中到重度疼痛重度癌痛中到重度疼痛指南推荐符合口服首选符合口服首选二线用药一线首选重度癌痛金标准适用与阿片药物耐受的病人羟考酮与阿片受体作用特点Ref:Antagonists(e.g.Naloxone,Naltrexone)actatallreceptors药物受体类型μκδ吗啡+++++羟考酮++++++芬太尼+++++美沙酮+++-+++派替啶+--与吗啡，芬太尼相比，羟考酮对κ受体亲和力更强，而κ受体与内脏痛、神经病理性疼痛相关NCCN成人癌痛指南关于芬太尼透皮贴剂的特别注意事项（PAIN-E)：使用芬太尼贴剂前，应当已经使用短效阿片类药物对疼痛进行了相对良好的控制。对于需要经常调整剂量的不稳定疼痛，不建议使用芬太尼透皮贴剂。仅阿片类药物耐受的患者使用芬太尼透皮贴剂。阿片类药物耐受的定义：FDA将每日至少接受60mg吗啡，每