第一章有机合成反应理论§1.1有机合成反应概论原料通过化学反应得到生成物所经历的全部详细过程称反应机理(Reactionmochamism)。其中包括键的断裂和生成、断键顺序、是否生成活性中间体、是否分步进行反应及如何进行、以及每步的相对反应速度等等。确定反应机理常以大量实验材料为依据。实验事实愈充分,反应机理愈可靠。常因发现新的实验而改变对原有反应机理的认识。确定反应机理对有机化学反应内在联系及反应条件的认识都有密切关系。许多表面上没有联系的化学反应通过机理的研究,可以发现其内在联系。亲核取代、消除、加成和重排等反应都涉及同一的中间体——碳正离子,但有不同的反应途径,说明这些反应既有共同的内在联系,又有相异的反应途径。亲核取代反应与消除反应为竞争性反应,表明其有既有相同之点,又有相异之点。正确的反应机理不仅能说明现有的实验事实,而且有一定的预见性,可以为设计新的实验提供依据,根据反应机理可以选择出最佳反应条件得出较高的产率。许多反应机理的概貌现已了解清楚,如某一反应究竟为亲电反应、亲核反应或自由基反应,但实际上许多反应过程的细节有不少是假设的,因此许多反应机理还不十分确切。还有一些是因为反应的可变因素还未掌握,给确定反应机理带来一定的困难。本章介绍的是已研究得较明确的亲核反应、亲电反应和自由基反应机理等。介绍这些之前,先介绍和回顾一下几个基本概念。1.1.1基本概念1.电负性鲍林在1932年引入电负性(electronegativity)的概念。所谓电负性是指元素的原子在分子中吸引电子的能力的相对大小,电负性大,原子在分子中吸引电子的能力强,反之就弱。鲍林是根据热化学的数据和分子的键能计算出电负性的数值,有机化合物中常见元素电负性:C2.55;H2.20;F3.98;Cl3.16;Br2.96;I2.66;N3.04;O3.44;S2.58;Si1.90。因此碳跟电负性比自己大的原子如卤素相连时,就呈正电性,而另一原子就呈负电性。如碳跟氟相连,正电性强,极性就较大,碳跟氯相连正电性就较弱,极性就较小。2.偶极矩当一个分子中电荷分布不均匀时,就会产生偶极矩。偶极矩的大小可代表电荷偏离程度的大小。如表1-1所示。表1-1一元取代苯的偶极矩(在20~25℃,苯中测定)取代苯偶极矩×1030,(C•m)偶极矩方向取代基的电子效应OH5.3由取代基到苯环给电子N(CH3)25.3NH25.0OCH34.00COOH3.3由苯环到取代基吸电子I4.3Br5.0Cl5.8COOC2H56.3CHO9.3COCH39.7CN13.0NO213.33.电子效应电子效应是指原子或基团对反应中心的电子有效性的影响,包括诱导效应、共轭效应、超共轭效应。它在偶极矩中综合反映了出来。(1)诱导效应因分子中的原子或基团极性不同,σ键电子沿着原子链向某一方向移动,引起诱导效应,诱导效应是指σ电子的偏移,是一种永久性的效应。诱导效应沿着σ键传递,但急剧减弱,相隔3个键后,诱导效应几乎消失。诱导效应用“I”表示,在讨论其方向时,以氢为标准。电负性大于氢的原子或基团产生的诱导效应用“-I”表示,称为吸电子诱导效应;电负性小于氢的原子或基团产生的诱导效应用“+I”表示,称为给电子诱导效应。而在有机化合物中常以碳为标准来讨论。如:-I:-N+R3,-NO2,-F,-Cl,-Br,-I,-OH,-COOH,-NH2,-OCH3,-Ph,-CN,-COR,-COOR;+I:R3C-,R2CH-,RCH2-,CH3-。(2)共轭效应因电子云密度的差异而引起的电子云通过共轭体系向某一方向传递的电子效应成为共轭效应。共轭效应是指π电子(或p电子)的位移,沿共轭链传递,贯穿整个共轭体系。共轭体系:单双键交替出现的体系,共轭体系可分为π-π共轭、p-π共轭和p-p共轭三种。π-π共轭:p-π共轭:p-p共轭:共轭效应用“C”表示,吸电子共轭效应用“-C”表示,给电子共轭效应用“+C”表示。具有吸电子共轭效应的常见基团有:-C:-NO2,-COO-,-CN,-COR,-CONH2,-COOR……如:其特点是与双键C相连的是一个缺电子或带正电荷的原子。具有给电子共轭效应的常见基团有:+C:-NR2,-OR,-F,-O-,-Cl,-Br,-I……如:其特点是与双键C相连的是一个富电子的原子。(3)超共轭效应超共轭效应是指C-H键的σ键与p轨道或π键之间的电子云一定程度的交盖而产生的σ电子的位移的电子效应。超共轭效应是给电子的电子效应,与p轨道或π键相邻碳上的C-H键越多,超共轭效应越大。可分为σ-π超共轭和σ-p超共轭两种。σ-π超共轭:σ-p超共轭:4.空间效应空间效应,也称立体效应,是指原子或基团处于它们范德华半径所不许可的范围之内时产生的一种排斥作用。排斥作用越大,分子或离子越不稳定。空间效应在有机化学中是一种作用十分普遍的效应,如对(CH3)3C+,正离子碳由于空间效应,就倾向于由sp3杂化变成sp2杂化,变成平面型构型,减少三个甲基之间的拆力。4.溶剂效应所谓溶剂效应是指溶剂的性质对主反应的速度、反应机理、反应方向及立体化学产生的影响。(1)溶剂的分类溶剂的分类方法很多。有机溶剂一般是根据溶剂能否提供质子而形成氢键的性质而把溶剂分为质子传递溶剂和非质子传递溶剂两大类,另外,还根据介电常数或偶极矩的不同将介电常数大于15~20或偶极矩大于2.5D的溶剂列为极性溶剂,其它为非极性溶剂。各类常用溶剂的主要物理性质列于下表1-2。表1-2各类常用溶剂的主要物理性质(按介电常数和结构排列)溶剂类型溶剂名称介电常数ε偶极矩μ/D沸点/℃在水中溶解度(质量分数,20℃)/%水在溶剂中溶解度(质量分数,20℃)/%质子传递性溶剂极性水78.391.84100甲酸58.51.82100.56混溶甲醇31.21.6664.51混溶乙醇25.71.6878.32混溶正丁醇17.11.68117.77.820.0乙二醇38.662.20197.85混溶乙二醇单甲醚16.93―124.6混溶乙二醇单乙醚(13.5)2.08135.6混溶非极性乙酸6.151.68118.1混溶3-甲基-1-丁醇14.71.82130.82.49.7乙二醇单丁醚9.302.08170.2混溶二甲基亚砜48.94.3189.0混溶非质子传递极性溶剂环丁砜43.34.81287.3混溶乙腈37.53.4481.6混溶N,N-二甲基甲酰胺36.713.86153.0混溶硝基苯34.824.21210.90.190.24N-甲基吡咯烷酮32.04.09204混溶乙酐20.702.82140.0混溶丙酮20.702.6956.12混溶非质子传递非极性溶剂正已烷1.890.0868.70.0140.011环已烷2.055―80.70.010.01苯2.283080.10.0500.057甲苯2.240.37110.60.070.06氯苯5.651.54131.7~0.050.04邻二氯苯6.832.27180.50.0134―二氯甲烷9.11.1439.751.6030.238四氯化碳2.238076.750.080.0081,2-二氯乙烷10.451.8683.50.8420.16三氯乙烯3.4090.987.20.1070.0221,2-二氯丙烷8.9251.8596.40.260.6二乙醚4.1971.1234.66.8961.264乙二醇二甲醚5.501.7985.2混溶―苯甲醚4.331.20153.75不溶―二苯醚1.05―258.3不溶―二氧六环2.2090.45101.3混溶―四氢呋喃7.581.7166混溶―乙酸乙酯6.021.8877.18.082.94吡啶12.32.23116.3混溶―二硫化碳2.6410.0646.20.101―(2)电子对受体(EPA)溶剂和电子对给体(EPD)溶剂极性溶剂又可分为电子对受体溶剂和电子对给体溶剂两大类。电子对受体具有一个缺电子部位或酸性部位。最重要的电子对受体基团是羟基、氨基、羧基或未取代的酰氨基,它们都是氢键给体。此类质子传递溶剂可以通过氢键使电子对给体性的溶质分子或负离子溶剂化。例如,水、醇、酚和羧酸等。电子对给体具有一个富电子部位或碱性部位。最重要的电子对给体是水、醇、酚、醚、羧酸和二取代酰胺等化合物中的氧原子以及胺类和杂环化合物中的氮原子。上述氧原子和氮原子都具有未共用电子对,又是氢键受体。原则上,大多数溶剂都是两性的。例如,水既具有电子对受体性质(形成氢键),又具有电子以给体性质(利用氧原子)。但是,许多溶剂只突出一种性质,亦称专一性溶剂化。例如,N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、N-甲基吡咯烷酮以及乙腈和吡啶等溶剂对无机盐有一定的溶解度,并能使无机盐中的正离子M+溶剂化;然而,负离子则不易溶剂化成为活泼的“裸”负离子。因此,许多负离子的亲核置换反应都是在上述电子对给体溶剂中进行的。(3)溶剂极性对反应速度的影响溶剂极性对反应速度的影响常用Houghes-Ingold规则解释。Houghes-Ingold用过渡态理论来处理溶剂对反应速度的影响。经常遇到的反应,由起始反应物之间相互作用所生成的过渡态大都是偶极型活化配合物,它们在电荷分布上比相应的起始反应物常常有明显的差别,并由此总结出以下三条规则:(i)对于从起始反应物变为活化配合物时电荷密度增加的反应,溶剂极性增加,有利于配合物的形成,使反应速度加快;(ii)对于从起始反应物变为活化配合物时电荷密度减小的反应,溶剂极性增加,不利于配合物的形成,使反应速率减慢。(iii)对于从起始反应物变为活化配合物时电荷密度变化不大的反应,溶剂极性的改变对反应速度影响不大。上述规则虽然有一定的局限性,但对于许多偶极型过渡态反应(例如亲电取代、亲核取代、β消除、不饱和体系的亲电加成等)还是可以用上述规则预测其溶剂效应,并得到许多实验数据的支持。(4)硬软酸碱原则(HSAB原则)与溶剂效应的关系硬酸和硬碱是指由电负性高的小原子或小分子所构成的酸和碱。属于硬酸的有+H、+Li、+Na、3BF、3AlCl和氢键给体HX等;属于硬碱的有-F、-Cl、-RO、2HO、ROH、2RS和3NH等。软酸和软碱指的是由电负性低的大原子或大分子所构成的酸或碱。属于软酸的有+Ag、+Hg、2I、1,3,5-三硝基苯和四氰基乙烯等;属于软碱的有-H、-I、-R、-RS、RSH、2RS、烯烃和苯等。通常地,硬酸容易和硬碱结合,软酸容易和软碱结合。这就是硬软酸碱原则。这种影响会对许多反应发生作用。1.1.2有机药物合成反应机理的基本类型绝大多数有机药物及药物中间体以共价键结合,因此药物中间体合成反应的实质为旧共价键的断裂和新共价键的生成。根据不同的原则可分为不同的机理类型。1.按键断裂的方式分可以将反应机理分为三种基本类型:(1)离子反应机理断键后电子对留给一个断片,多数形成正或负离子中间体以进行反应,此种反应过程称离子反应就机理(也称为极性反应机理或异裂机理)(Ionicmechanism,Polarmechanism,Heterolyticmechanism):XYXY+(2)自由基反应机理断键后两断片各带一个电子形成自由基,通过自由基中间体而进行的反应机理称自由基机理(Free-radicalmechanism),或均裂机理(Ho-molyticmechanism):XYXY+(3)协同反应机理(一步反应机理)断键和成键同时进行,并有离子或自由基等活性中间体形成,即电子(通常为6电子,有时为4个或其它数目)在封闭的环中运动,通过环状过渡状态进行的反应机理称协同反应机理(Concertedmechanism)。2.按反应的结果分有机反应的数目和范围多而广,但根据反应的结果分成主要的五类,每一类都可在不同的反应条件下按上述机理进行反应,现举例说明。(1)取代反应(ⅰ)亲电取代反应(Electrophilicsubstitutionreaction)++RXYRYX如芳烃的硝化、磺化,卤代、Friedel-Crafts反应等。+C