有机化学中的异头效应

2008年第28卷有机化学Vol.28,2008第10期,1663～1675ChineseJournalofOrganicChemistryNo.10,1663～1675*E-mail:[e-mail]9,2007;revisedJanuary25,2008;acceptedMarch10,2008.国家自然科学基金(No.20472064)和天津市自然科学基金(No.04304311)资助项目.·综述与进展·有机化学中的异头效应魏荣宝*张大为梁娅卢俊瑞李红姬(天津理工大学化学化工学院天津300191)摘要1955年Edward首次发现吡喃糖C(1)位的电负性强的取代基处于a键上,随后被Lemieux和Chü定义为异头效应.它是有机化学中昀重要的立体电子效应之一,通常存在于有Lp-X-A-Y结构单元的分子中,其中X是带有孤对电子的电负性强的元素,A是一般元素,Y也是电负性强的元素,Lp是X的孤对电子,其轨道与A—Y键反平行.异头效应对分子的结构和反应活性有重要影响.综述了各类化合物中存在的异头效应、广义异头效应、反异头效应及在有机化学中的应用.关键词异头效应;广义异头效应;反异头效应;氢键AnomericEffectinOrganicChemistryWEI,Rong-Bao*ZHANG,Da-WeiLIANG,YaLU,Jun-RuiLI,Hong-Ji(CollegeofChemistry&ChemicalEngineering,TianjinUniversityofTechnology,Tianjin300191)AbstractTheanomalousaxialpreferenceofelectronegativesubstituentsattheanomericcenterC(1)ofthepyranoseringwasfirstnotedbyEdwardin1955andwasclearlydefinedastheanomericeffectbyLemieuxandChü,whichplaysadefiningroleinmolecularconformationandreactivity,andisnowrecognizedasoneofthemostimportantstereo-electroniceffectinorganicchemistry.TheanomericeffectisrecognizedinanLp-X-A-Ymoietyasapreferenceforanantiperiplanararrangementofthelonepair(Lp)andtheA—Ybond,whereXisaheteroatom,Aisanelementwithintermediateelectronegativity,andYisagroupwithhigherelectronegativity(suchasoxygen,nitrogen,fluorine,etc.).Inthispaper,theanomericeffect,general-izedanomericeffect,reverseanomericeffect,endo-anomericeffectandexo-anomericeffectaredescribed.Thepotentialapplicationoftheanomericeffectissupplied.Keywardsanomericeffect;generalizedanomericeffect;reverseanomericeffect;hydrogenbond基础有机化学一般认为取代环己烷的优势构象是较大基团在e键上,以尽量减小空间位阻的影响.但当有电负性较大的元素存在时,情况有所不同.如反-1,2-二氯环己烷的稳定构象是aa键,而不是ee键(Scheme1)[1].Scheme1特别是当环上有O,N,S等杂原子时,如吡喃糖的C(1)上有取代基X(F,Cl,Br)、烷氧基、酰氧基等吸电子基团时,它们倾向于处于a键上.从纽曼式中可以看出,取代基处于e键时,大基团是对位交叉构象,而处于a键时是邻位交叉构象,尽管存在空间的不利因素,还是直立键比平伏键占优势(Scheme2)[2].1955年Edward[2]首次在吡喃糖中发现这种效应,由于涉及到异头位[C(1)位],1958年Lemieux和Chü[3]将这种效应称之为异头效应(anomericeffect).一般来1664有机化学Vol.28,2008Scheme2说,存在异头效应要符合以下条件:一是相互作用的基团要处于反式共平面;二是相互作用的轨道能级要接近.如当氧的孤对电子轨道与极性C—X键处于反式共平面时,氧的孤对电子n轨道与极性C—X键的反键σ*轨道相互作用,n轨道电子进入了σ*反键轨道,使体系能量下降.这种效应是由于电子的静电作用引起的,也可称之为电子的超共轭效应(hyperconjugation).异头效应使分子稳定的原因有以下几点:(1)降低了分子的偶极矩(Scheme3)[4].(2)降低了分子中C—X键的反键σ*轨道的能量(Scheme4)[4].(3)C—X(X＝O,N,S)具有部分双键的特性,使C—X键变短,C—Y键加长,活性加大(Scheme5)[5].Scheme3Scheme4Scheme5以上特点是判断异头效应存在的依据.异头效应是有机化学中立体电子效应的主要部分,在功能分子设计特别是药物分子设计方面有重要的指导意义.1部分有机化合物中的异头效应1.1碳水化合物中的异头效应糖类化合物的物理化学性质与构象有关.例如D-葡萄糖在水溶液的动态平衡体系中,β-异构体约为64%,而α-异构体约为36%,这是很早就被发现的事实.在α-D-葡萄糖构象中,C(1)上的羟基在直立键上,其余各羟基或羟甲基均在平伏键上,而β-D-葡萄糖构象中,所有羟基及羟甲基均在平伏键上,空间效应较小,所以β-异构体的稳定性较高,因而在平衡体系中含量较多(Scheme6)[5].Scheme6但仅用空间效应无法解释甲基-D-葡萄糖苷在酸性甲醇溶液中α-D-葡萄糖为优势构象,即其中α-异构体占66%,β-异构体占34%;五乙酰化葡萄糖在酸性乙酐介质中α-异构体为87%,β-异构体占13%的实验事实[6](Scheme7).Scheme7四乙酰化-β-L-吡喃阿拉伯糖的椅式构象可有以下两种,按空间效应去考虑,A和B稳定性相似,因为它们各有两个OAc基团处于直立键和平伏键.实际上两种构象中B较A稳定.以上现象均可用异头效应大于空间效应来解释[7],如Scheme8.Scheme8异头效应除了产生偶极-偶极作用外,还可以通过场效应来体现.在五乙酰基-α-D-葡萄糖中,C(1)上所连乙酰氧基中CH3的化学位移δ为2.105;而在β-D-葡萄糖中C(1)上所连乙酰氧基中CH3的化学位移δ为1.193,其原因应是α-异构体中C(1)上所连乙酰氧基与C(2)上No.10魏荣宝等：有机化学中的异头效应1665的乙酰氧基键通过空间场效应作用,使得α-异构体中C(1)所连乙酰氧基中的质子周围电子云密度降低,屏蔽作用减小,故可在较低场共振,使δ值增大.正是由于这种空间的电子吸引作用,使得本来具有较大立体效应的α-异构体反而比β-异构体稳定,这也说明异头效应往往不仅与偶极-偶极间的相互作用及溶剂化效应有关,也与场效应等因素有关.异头效应还与溶剂极性有关,当溶剂的极性增大时,在水溶液中环上各羟基强烈地溶剂化,空间效应占主导而异头效应减弱(Scheme6).1997年Cramer等[8]利用从头计算法对2-羟基和2-甲氧基四氢吡喃中取代基的氧的孤对电子进入C—O的反键σ*轨道的键长进行了计算,发现环外的C—O键变长,而环内的C—O键缩短,将这一现象扩大到葡萄糖苷也得到了相同的结果.证明α-体中确实存在异头效应.1998年Nilsson等[9]通过对2-乙基己基-α-D-葡萄糖苷、2-乙基己基-β-D-葡萄糖苷、正辛基-α-D-葡萄糖苷、正辛基-β-D-葡萄糖苷的晶体和DSC图谱研究发现,2-乙基己基-α-D-葡萄糖苷和正辛基-α-D-葡萄糖苷是稳定构象.1999年Spieser等[10]利用分子力学和分子动力学的方法,研究了吡喃葡萄糖苷和呋喃葡萄糖苷中的异头效应及稳定性.2001年Batchelor等[11]利用晶体和NMR等手段对2-氨基葡萄糖的构象进行了研究,发现当氨基处于a键时,主要发生内异头效应(endo-anomericef-fect),当氨基处于e键时,主要发生外异头效应(exo-anomericeffect)(Scheme9).Scheme9氨基葡萄糖是许多药物分子的母体,该研究成果对以氨基葡萄糖为母体的药物分子设计和药理毒理研究具有重要的指导意义.2005年Chen等[12]利用MAS13CNMR对葡萄糖、甘露糖、半乳糖、氨基半乳糖盐酸盐、氨基葡萄糖盐酸盐和N-酰基氨基葡萄糖进行了研究,对其中的异头效应进行了解释.发现α-体在较高场,且和β-异构体之间的化学位移δ值相差3～5,因此可以用MAS13CNMR区分它们.同年Tzou等[13]利用MAS13CNMR和MAS15NNMR对氨基葡萄糖类化合物进行了研究,得出了相同的结论.2004年Galván等[14]对木糖在水溶液中的异构体平衡进行了研究,发现其α-体由于异头效应而稳定.2005年Nyerges等[15]利用密度函数对葡萄糖酸进行计算,认为α-体由于异头效应而稳定的原因是分子内的氢键作用.由于糖类是具有生理活性的物质,特别是近年来已发现一些糖类的a-体具有抗癌活性,一些糖基肽可构成被称为T-细胞(T-cell)的天然活性物质[16,17].因此,深入研究糖类化合物的构象对设计新药、研究其药理或毒理具有重要的意义.1.2含杂原子螺环化合物中的异头效应Pothier等[18]首次利用低温NMR研究了含氧螺环化合物1,7-二氧杂螺[5.5]十一烷(1),发现它的三个异构体相互转换有较大的能垒(Scheme10).Scheme10在1A中,氧上的孤对电子的取向均相反,存在两种异头效应;在1B中,氧的孤对电子的取向有一对相同,一对相反,存在一种异头效应;在1C中,氧的孤对电子的取向两对相同,不存在异头效应.经计算,一个异头效应的能量是5.9kJ/mol,因此,1A和1B比1C分别少10.18和5.9kJ/mol.当1的2位有一个甲基取代时(2),可能存在三种构象(Scheme11)[18].其中2A存在两种异头效应,是稳定的构象;2B无异头效应,是不稳定构象;2C由于甲基的空间位阻,在平衡体系中微乎其微.这样的结果已被实验所证明.当化合物2的5,11位上有两个甲基的时候,其稳定构象是3和4,比例为97∶3;当异构体5和6用酸处理后,也转化成3和4(Scheme12)[18].Scheme11对于三元环的螺环化合物7其稳定构象是7A(Scheme13)[18].1666有机化学Vol.28,2008Scheme12Scheme131,7-二硫杂螺[5.5]十一烷有三种构象存在,其稳定次序为:8A＞8B＞8C(Scheme14)[19].Scheme141-氧-7-硫杂螺[5.5]十一烷有四种构象存在,9A有两个异头效应,9B和9C有一个异头效应,9D无异头效应.其稳定次序为:9A＞9B＞9C＞9D,如Scheme15所示[20].Scheme15螺环化合物以其独特的结构和性质在光致变色、发光材料、医药、农药等领域占有重要的位置,特别是在医药领域物已引起越来越多药业专家的关注[21～24].研究表明,具有生理活性的螺环化合物大多数是不对称分子或非对称分子.一些具有异头效应的螺[吲哚-3,3'-四氢吡咯]或螺[吲哚-3,3'-四氢吡啶]类化合物、胞二醚螺环化合物以及带双环的螺环原酸酯化合物有很高的生理活性[25～27].其中烟碱受体的抗体化合物10