诊断试验评价

诊断试验评价徐涛主要内容评价诊断试验的常用指标灵敏度、特异度一致率、Youden指数、似然比阳性预测值、阴性预测值ROC曲线ROC曲线的定义和用途ROC曲线下面积的估计和检验何为诊断试验？诊断试验（Diagnostictest）是指为给患者做出诊断所应用的各种实验室检查、医疗仪器检查及其它方法。包括各种实验室检查诊断、影像诊断和仪器诊断等（如X线、超声波、CT扫描、磁共振及纤维内镜等）。一项好的诊断试验，应具备疾病存在时能正确地发现疾病、疾病不存在时能正确地排除疾病的能力，即具有较高的诊断准确度。如何评价诊断试验的准确度诊断试验评价的基本方法是用所谓的“金标准”，确诊区分某病的病人和非病人，再应用待评价的诊断方法盲法测定这些研究对象，通过比较两者的一致性情况对新的测定方法进行评价。金标准（Goldstandard）是指当前医学界公认的最准确的诊断方法，如手术、病理学检查、生物标志物的检测等。金标准理论上：能检测出所有患者，同时又能排除所有非患者的检查方法或诊断过程。方法应该100%准确实际上：当前医学公认的诊断疾病的最准确的方法，即标准诊断通常比需评价的诊断试验更昂贵或更危险或更客观但不能及时做出诊断的检查，如组织活检、手术、尸检等。有时只能将数年后的随访结果作为金标准，一些非自限性、在发现可疑征兆数年后疾病表现进展会更明显的疾病（如大部分癌症及退行性疾病）。如何评价诊断试验的准确度在实际工作中，必须按照某种原则选择一个诊断标准或阈值，据此判断检测对象是否患有某种疾病。如高血压的诊断标准为：140/90mmHg但是患者与非患者的测量指标分布常有一定重叠，导致诊断不准确。3210-1-2-3μ-σμ+σμ非患者患者α阈值β漏诊误诊诊断试验可能出现两类错误假阳性错误：实际未患病但检测结果为阳性，即误诊；假阴性错误：实际患病但检测结果为阴性，即漏诊；一个准确度好的诊断试验应将误诊和漏诊都控制在最小范围内。评价诊断试验的常用指标灵敏度、特异度一致率、Youden指数、似然比阳性预测值、阴性预测值不同研究对象的诊断试验结果表金标准诊断试验结果阳性阴性合计患者aba+b非患者cdc+d合计a+cb+da+b+c+d灵敏度与假阴性率灵敏度（Sensitivity，Se）是指真实患者中诊断结果为阳性的概率，也称为真阳性率（TruePositiveRate，TPR）、敏感度，反映了正确诊断某种疾病的能力。假阴性率（FalseNegativeRate，FNR）指患者被诊断为阴性的概率，也称为漏诊率。%100baaSe%100b1FNRbaSe特异度与假阳性率特异度（Specificity，Sp）是指非患者中诊断结果仍为阴性的概率，也称之为真阴性率（TrueNegativeRate，TNR）,反映了疾病不存在时正确排除疾病的能力。假阳性率（FalsePositiveRate，FPR）是指非患者被诊断为阳性的概率，也称为误诊率。%100dcdSp%100c1FdcSpPR灵敏度与特异度的可信区间灵敏度和特异度实际上是一种概率指标，故当样本量较大时，其标准误和可信区间的计算可按照正态近似法利用率的标准误和可信区间进行。当样本量较小、或灵敏度和特异度接近1时，可用精确概率法计算其可信区间。(P–uα/2Sp,P+uα/2Sp)nppsp)1(灵敏度与特异度的标准误3)1()(baabbaSeSeSeSE3)1()(dccddcSpSpSpSE灵敏度与特异度例70例糖尿病患者及510例非患者在口服葡萄糖2小时后进行血糖试验，若以≥6.7mmol/L为阳性标准，试计算该血糖试验的灵敏度和特异度。金标准诊断结果阳性阴性合计患者62870非患者162348510合计224356580灵敏度%57.88%1007062%100baaSe0380.070862)1()(33baabbaSeSeSeSE灵敏度的95%可信区间为：Se±uα/2SE(Se)=0.8857±1.96×0.0380=（0.8112，0.9602）特异度%24.68%100510348%100dcdSp0206.0510348162)1()(33dccddcSpSpSpSE灵敏度的95%可信区间为：Sp±uα/2SE(Sp)=0.6824±1.96×0.0206=（0.6420，0.7228）灵敏度与特异度的关系灵敏度只与真实的患者的检测结果有关；特异度只与真实的非患者的检测结果有关；研究对象中患者与非患者的比例对灵敏度和特异度的估计值没有影响。随着诊断界值提高，灵敏度降低、漏诊率提高，但特异度提高、误诊率降低；随着诊断界值降低，灵敏度提高、漏诊率降低，但特异度降低、误诊率提高。3210-1-2-3μ-σμ+σμ非患者患者α阈值β漏诊率误诊率特异度灵敏度灵敏度、特异度与诊断界值当诊断试验的检测结果为定量指标或有序分类变量时，取不同的临界值作为诊断界值（cut-offpoint），试验将有不同的灵敏度和特异度。灵敏度、特异度和诊断界值有关。乳腺超声诊断乳腺肿瘤结果金标准乳腺超声良性1可能良性2可能恶性3恶性4合计良性381363242491恶性71815876970合计45244479181461诊断界值灵敏度特异度≥1为阳性1.0000.000≥2为阳性0.9270.776≥3为阳性0.9190.849≥4为阳性0.9030.9144为阳性0.0001.000(8+15+876)/970381/491两样本资料灵敏度、特异度的比较这些指标实际上是一种概率指标，可以利用两个或多个率的比较方法，如用根据应用条件用卡方检验或精确概率法比较灵敏度和特异度等。两样本资料灵敏度、特异度的比较分别用A、B两种方法进行糖尿病诊断，试比较两种方法的灵敏度和特异度。金标准A方法诊断结果阳性阴性合计患者62870非患者162348510合计224356580%57.88%1007062%100baaSe%24.68%100510348%100dcdSp两样本资料灵敏度、特异度的比较金标准B方法诊断结果阳性阴性合计患者581270非患者112398510合计170410580%86.82%1007058%100baaSe%04.78%100510398%100dcdSpH0：两方法的灵敏度相同H1：两方法的灵敏度不同α=0.05诊断结果阳性阴性合计A方法62870B方法581270合计12020140933.0))()()(()(22dbcadcbanbcadP0.05，两种方法的灵敏度的差异无统计学意义。H0：两方法的特异度相同H1：两方法的特异度不同α=0.05诊断结果阳性阴性合计A方法162348510B方法112398510合计2747461020495.12))()()(()(22dbcadcbanbcadP0.05，两种方法的特异度的差异有统计学意义。一致率一致率（AgreementRate）指研究对象中诊断正确的例数占总例数的比例，即患者中检查结果为阳性和非患者中检测结果为阴性占总例数的比例，也称为符合率。%100dcbada一致率一致率当对照组不是金标准时：灵敏度称为阳性一致率、阳性符合率；特异度称为阴性一致率、阴性符合率。Youden指数Youden指数（Youden’sindex，J）是真阳性率（灵敏度）与假阳性率之差，即灵敏度和特异度之和减1；Youden指数越大，说明诊断准确度越高。1-SpSeSp)-(1-SeFPR-SeJ似然比似然比（LikelihoodRatio，LR）为两个概率之比，包括阳性似然比LR(+)和阴性似然比LR(-)。阳性似然比表示患者诊断结果阳性的概率是非患者诊断结果阳性的概率的多少倍。阳性似然比实为真阳性率与假阳性率之比，阳性似然比越大，诊断准确度越高。cbadcaSpSe)()(1)LR(似然比阴性似然比表示患者诊断结果阴性的概率是非患者诊断结果阴性的概率的多少倍。阴性似然比实为假阴性率与真阴性率之比，阴性似然比越小，诊断准确度越高。dbadcbSpSe)()(1)LR(一致率、Youden指数和似然比例70例糖尿病患者及510例非患者在口服葡萄糖2小时后进行血糖试验，若以≥6.7mmol/L为阳性标准，试计算该血糖试验的一致率、Youden指数和似然比。金标准诊断结果阳性阴性合计患者62870非患者162348510合计224356580一致率、Youden指数和似然比%69.7034816286234862%100dcbada一致率56.81%1-0.68240.88571-SpSeJ79.26824.018857.01)LR(SpSe17.06824.08857.011)LR(SpSe预测值预测值表示当诊断试验为某种结果时，受试者能被确诊为病人或非病人的概率。预测值与试验的灵敏度、特异度和受试人群中所研究疾病的患病率有关。预测值包括阳性预测值和阴性预测值。阳性预测值阳性预测值（PositivePredictiveValue，PPV，PV+）是指诊断结果为阳性时，实际为患者的概率。P0为人群患病率，但研究样本为人群的随机样本时：)1)(1(000SpPSePSePPPVcaaPPV阴性预测值阴性预测值（NegativePredictiveValue，NPV，PV-）是指诊断结果为阴性时，实际为非患者的概率。P0为人群患病率，但研究样本为人群的随机样本时：)1()1()1(000SePSpPSpPNPVdbdNPVROC曲线当诊断试验的检测结果为定量指标或有序分类指标时，多个诊断界值可以得到多个灵敏度和特异度。ROC曲线也称为受试者工作特征（ReceiverOperatingCharacteristic）曲线，可以综合考虑诊断试验在所有诊断界值时的灵敏度和特异度。ROC曲线是以（1-特异度）为横坐标，以灵敏度为纵坐标绘制而成的曲线，它用线段连接每个诊断界值对应的[（1-特异度），灵敏度]点。0.00.20.40.60.81.01–特异度0.00.20.40.60.81.0灵敏度机会线机会线(chanceline)曲线下从原点到右上角的对角线称为机会线(chanceline)，表示无论取何诊断界值，灵敏度=1-特异度，及真阳性率=假阳性率，即无论患者还是非患者都有相同的“机会”被诊断为阳性。ROC曲线的应用综合评价某种检查方法的灵敏度和特异度，并最终确定临床诊断时的最优切分点。一般选择位于ROC曲线的肩部所在的分界点为最优切分点（敏感度+特异度最大）。ROC曲线下的面积ROC曲线下的面积（AreaUndertheROCCurve，AUC，A）可用于综合反映诊断试验的准确度。ROC曲线越接近机会线，即曲线下面积越接近0.5，表明试验区分患者和非患者的能力越差，越接近1，表明试验的诊断准确度越强。ROC曲线下的面积AUC及其标准误可以通过参数法（如双正态模型等）或非参数法计算，现常用Hanley和McNceil提出的非参数法，可通过SPSS软件中的ROC分析模块完成。可用u检验对AUC进行假设检验，实际上是检验AUC是否为0.5.)(5.0ASEAuROC曲线下的面积例：现用A技术检测病人血清钠水平，想了解血清钠对洛基山猩红热（RMSF）是否有诊断作用。共45位病人，一组确诊有RMSF，另一组没有患病，但也有发热、头痛和蚊虫叮咬史。试进行ROC分析。曲线的坐标检验结果变量:A方法123.00.000.000124.50.048.000125.50.095.00012