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ISO11137-2共49页，第1页ISO11137-2医疗保健产品灭菌-辐射灭菌第二部分：灭菌剂量的确定目录：………………………………………………………………………………………(1)引言………………………………………………………………………………………(3)1.范围………………………………………………………………………………………(4)2.引用标准…………………………………………………………………………………(4)3.缩写、术语和定义………………………………………………………………………(4)3.1缩写……………………………………………………………………………………(4)3.2术语……………………………………………………………………………………(5)4确定和保持剂量设定，剂量认证以及灭菌剂量审核中的产品族……………………(6)4.1总则……………………………………………………………………………………(6)4.2产品族的定义…………………………………………………………………………(6)4.3代表产品族实施验证剂量试验和灭菌剂量审核所指定的产品……………………(7)4.4产品族的保持…………………………………………………………………………(8)4.5灭菌剂量的确定和灭菌剂量审核失败对产品族的影响……………………………(8)5确定和验证灭菌剂量的产品的选择及试验……………………………………………(8)5.1产品特性………………………………………………………………………………(8)5.2样品份额………………………………………………………………………………(9)5.3取样方式………………………………………………………………………………(10)5.4微生物试验……………………………………………………………………………(10)5.5辐照……………………………………………………………………………………(10)6剂量确定方法……………………………………………………………………………(10)7方法1：利用生物负载信息进行剂量设定………………………………………………(11)7.1原理………………………………………………………………………………………(11)7.2使用方法1对平均生物负载≥1.0的多个生产批次的产品的程序……………………(12)7.3使用方法1对平均生物负载≥1.0的单一生产批次的产品的程序……………………(16)7.4使用方法1对平均生物负载在0.1~0.9之间的单一或多个生产批次的产品的程序…(17)8方法2：用增量剂量实验中得到的部分阳性信息确定外推因子的剂量设定……………(18)8.1原理………………………………………………………………………………………(18)8.2方法2A的程序……………………………………………………………………………(18)8.3方法2B的程序……………………………………………………………………………(21)9.VDmax方法——以25kGy或15kGy作为灭菌剂量的证明…………………………………(23)9.1原理………………………………………………………………………………………(23)ISO11137-2共49页，第2页9.2对多个生产批次使用VDmax25方法的程序………………………………………………(24)9.3对单一生产批次使用VDmax25方法的程序………………………………………………(27)9.4对多个生产批次使用VDmax15方法的程序………………………………………………(29)9.5对单一生产批次使用VDmax15方法的程序………………………………………………(31)10灭菌剂量的审核……………………………………………………………………………(32)10.1目的和频率………………………………………………………………………………(32)10.2使用方法1或方法2进行灭菌剂量设定的审核程序……………………………………(32)10.3使用VDmax方法证明灭菌剂量的审核程序……………………………………………(35)11实例………………………………………………………………………………………(38)11.1方法1举例………………………………………………………………………………(38)11.2方法2举例………………………………………………………………………………(40)11.3方法3举例………………………………………………………………………………(46)11.4使用方法1进行灭菌剂量设定的审核的实例，审核的结果有必要增加灭菌剂量…(47)11.5使用方法2A进行灭菌剂量设定的审核的实例，审核的结果有必要增加灭菌剂量…(48)11.6使用方法VDmax25证明灭菌剂量的审核的实例………………………………………(49)ISO11137-2共49页，第3页引言ISO11137本部分描述的方法可用于符合ISO11137-1：2006第8.2款所指的两种途径之一的灭菌剂量确定,途径中使用的方法有：a)得到产品特定的剂量的设定方法b)检验预先选定剂量为25kGy或15kGy的剂量认证ISO11137本部分所述的剂量设定方法的基本原理多数应归功于Tallentire昀早提出的一些概念，随后被发展成为标准化的草案，它成为AAMI在γ辐射灭菌推荐规程中提出的剂量设定方法的基础。方法1和2以及相关的灭菌剂量审核程序使用的源于产品上微生物群在自然状态下的灭活数据，依据了微生物群灭活的概率模型。当应用各类微生物的混合物构成生物负载时，该概率模型假定每一类微生物有单独的D10值。在模型中，一指定物品暴露于给定的辐照剂量后应无菌的概率由辐照前物品上的初始微生物数及它们的D10值决定。这些方法包括用低于灭菌剂量的辐照剂量照射单元产品并进行无菌试验，这些试验的数据用来预测要达到预定的灭菌水平（S）所需的剂量。如果实施剂量设定测试，对s为10-6得到的灭菌剂量≤25kGy，方法1和2也可以用于25kGy的证明。VDmax方法由Kowalski和Tallentire(1999)提出，这种方法的得出依据仅用于25kGy的证明。随后的评估包括计算技巧都证明其基本的原理是十分有依据的（Kowalski，Aoshuang和Tallentire，2000），实施的迹象也证实用VDmax方法证明25kGy对于不同方式的生产和组装的广泛种类的医疗器械是有效的.在AAMI的灭菌技术信息报告（医疗卫生产品灭菌-辐照灭菌-证明25kGy作为灭菌剂量-VDmax方法AAMITIR27:2001）中已经提到了一种使用VDmax方法来证明25kGy作为灭菌剂量的标准化的程序,本标准中大部分是该报告中描述的方法为基础。VDmax方法是在剂量设定的方法1的基础上诞生的，因此，它高度保留了方法1的特征。在类似方式的剂量设定方法中，它包括了对单元产品实施无菌检验的结果得到低于灭菌剂量的辐照剂量。这些试验的数据用来证明使用25kGy获得s为10-6可行。为把VDmax方法用于一个预先选择的特定的灭菌剂量的证明，后者的剂量值以kGy表示，并作为VDmax符号的上标。因而，如证明25kGy作为灭菌剂量的方法表示为VDmax25。VDmax15方法和以上所述的VDmax25方法是以同样的原理为基础。试验步骤和VDmax25方法相同，但是VDmax15方法局限于对平均生物负载≤1.5的产品。这些试验的数据用来证明使用15kGy获得s为10-6可行。ISO11137本部分也同时描述了根据ISO11137-1:2006第12条款实施灭菌剂量审核的方法，例行实施灭菌剂量的审核可以证实获得要求的s的灭菌剂量持续有效。ISO11137-2共49页，第4页医疗卫生产品灭菌-辐射第二部分：确定灭菌剂量1.范围ISO11137本部分列出了为满足特定灭菌要求的昀小剂量的确定方法以及证明使用25kGy或15kGy作为灭菌剂量达到10-6灭菌保证水平的方法，同时指明了为确保灭菌剂量持续有效地剂量审核的方法。2.引用标准以下涉及的文件是本文件应用中必不可少的。对于有日期参考的，仅引用的版本有效，对无日期参考的，参考文件的昀新版本（包括任何修订本）有效。ISO11137-1:2006ISO11737-1ISO11737-2ISO134853.缩写、术语和定义本文件中，在ISO11137-1给出及以下的术语和定义适用。缩写Ａ核算出昀小的从中位ffp到FFP剂量。CD*按方法2验证剂量试验辐照100个单元产品进行无菌试验所获得的阳性数。d*从指定的产品批次中取样的单元产品进行增量剂量试验得到的剂量。D*要求达到10-2SAL的初始估计剂量。D**要求达到10-2SAL的昀终估计剂量，用于灭菌剂量的计算中。DD*由方法2验证剂量试验得到的剂量。DS产品辐照DD*剂量后估计的微生物的Ｄ10值。D值或Ｄ10值在自然状态下杀灭90％的试验微生物所需的剂量或时间。注：本文件中，Ｄ10值仅指辐照剂量。ffpISO11137-2共49页，第5页从指定的产品批次中选取得单元产品进行增量剂量试验，其中20个试样至少一个为阴性的昀小剂量。FFP20个样本的无菌试验中只有一个为阳性的估计剂量，由中位ffp剂量减去A计算得到。FNP用于计算DS中对试验样本达到10-2SAL的估计剂量。VDmax15对一特定的生物负载的昀大验证剂量，与指定15kGy作为灭菌剂量达到10-6的灭菌保证水平一致。VDmax25对一特定的生物负载的昀大验证剂量，与指定25kGy作为灭菌剂量达到10-6的灭菌保证水平一致。术语批在特征和质量上期望相同，并在某一确定制造周期中生产出来的一定数量的产品。生物负载产品或无菌隔离系统上活微生物的数量。假阳性试验结果的浑浊被解释为试验样本长菌，然而长菌是由外来微生物的污染所致或浑浊是由于样本和试验用培养基相互影响的结果。阳性份数以无菌试验样本的阳性数作分子，以样本数作分母的商。3.2.5增量剂量一系列用于数个单元产品或其组分的剂量，在剂量设定方法中它用于建立和证实灭菌剂量。3.2.6阴性无菌试验无菌试验样本经培养后不能查到微生物生长。3.2.7包装体系无菌隔离系统的组成和防护的包装。3.2.8阳性无菌试验无菌试验样本经培养后能查到微生物生长。3.2.9取样份额（SIP）某一医疗卫生产品用来做测试所选择的部分。3.2.10无菌隔离系统ISO11137-2共49页，第6页用于阻挡微生物的进入和使用时允许无菌形式的产品进入的昀小包装。3.2.11无菌保证水平（SAL）灭菌后单元产品上存在活微生物的概率。注：术语灭菌保证水平采用数量级表示，一般为10-6或10-3。当为保证无菌提供一数量级时，S为10-6比S为10-3级别低但提供了更高的无菌保证。3.2.12灭菌剂量审核为证明某一确定的灭菌剂量的适宜性而采取的活动。3.2.13验证剂量用于确定灭菌剂量，对预计s≥10-2估计的辐照剂量。4确定和保持剂量设定，剂量认证以及灭菌剂量审核中的产品族4.1总则选择灭菌剂量和实施灭菌剂量审核都是加工确定（见ISO11137-1:2006第8条款）和维持加工有效性（见ISO11137-1:2006第12条款）部分的活动。在这些活动中产品可以组成族，产品族的定义可主要依据产品上（生物负载）微生物数量和类型。微生物类型用来指示其对辐照的抗性。，在建立这些产品族时不考虑例如密度和产品在其包装体系中的布局，因为它们不是影响生物负载的因素。使用产品族来确定灭菌剂量和灭菌剂量审核，重要的是知道其中的风险例如降低在制造过程察觉由于不明显变化影响灭菌有效性的能力。此外，使用单一产品来代表整个产品族可能察觉不到发生在产品族中其它组份的变化。应评估关于降低察觉产品族中其它组份变化的风险，且应设计维持产品族的方法并在加工前实施应用。注：有关风险管理的指引见ISO149714.2产品族的定义4.2.1建立一个产品族的标准应形成文件，应根据这些标准评估产品，并考虑产品族各组分之间可能的类似之处。考虑的事项应包括对生物负载有影响的所有与产品相关的