Buchwald反应的最新进展

CONFIDENTIAL1BuchwaldCouplingReactionWangLiSep14,2011CONFIDENTIAL21.Buchwald反应概述2.Buchwald反应的影响因素3.常用Buchwald反应条件总结4.Buchwald反应优化原则Today’sOutlineBuchwaldcouplingReactionCONFIDENTIAL31.Buchwald反应概述1.1Buchwald反应的定义钯催化和碱存在下胺与卤代芳基，烯烃基和杂环芳基的交叉偶联反应，产生C-N键，生成胺的N-芳基化产物。其通式如下：BuchwaldcouplingReactionCONFIDENTIAL4其后，(5b)中的一个卤原子被胺取代，形成中间体(7)，(7)被强碱(8)去质子化，生成(9)。然后(9)有两种可能的转化方式，一是发生还原消除生成需要的产物芳胺(10)，二是发生β-氢消除生成副产物芳烃(11)和亚胺(12)。两种情况下Pd-L物种都获得再生，进入下一个催化循环。1.2Buchwald反应机理BuchwaldcouplingReaction首先，Pd(II)催化剂(1)被还原为活性的Pd(0)物种(2)，(2)脱去一个配体形成(3)，进入催化循环。芳卤(4)与(3)发生氧化加成成中间体(5)，(5)与自身二聚物(5b)形成平衡。CONFIDENTIAL51.3Buchwald反应的起源耶鲁大学的Hartwig在1994年同时发现了这一反应类型麻省理工学院的Buchwald在1994重新发现了这一反应类型BuchwaldcouplingReactionCONFIDENTIAL62.Buchwald反应的影响因素2.1配体2.2钯催化剂2.3溶剂2.4碱BuchwaldcouplingReactionCONFIDENTIAL7BuchwaldcouplingReactionCONFIDENTIAL82.1Buchwald配体BuchwaldcouplingReactionCONFIDENTIAL92.1Buchwald配体活性较好的配体1070663-78-3787618-22-81g/Aldrich/￥490564483-18-75g/SCRC/￥800564483-19-81g/Aldrich/￥451857356-94-61g/Aldrich/￥30341160861-53-90.25g/Aldrich/￥28001160861-60-8657408-07-61g/Alfa/￥548213697-53-11g/Aldrich/￥533224311-51-71g/Aldrich/￥479BuchwaldcouplingReactionCONFIDENTIAL102.1配体D.W.Old,J.P.WolfeandS.L.Buchwald,J.Am.Chem.Soc.,1998,120,9722–9723.此配体同时适用Suzuki和KetoneArylation反应BuchwaldcouplingReactionCONFIDENTIAL11J.P.WolfeandS.L.Buchwald,Angew.Chem.,Int.Ed.1999,38,2413–2416.此配体同时适用Suzuki和KetoneArylation反应BuchwaldcouplingReactionCONFIDENTIAL12X.H.Huang,K.W.Anderson,D.Zim,L.Jiang,A.KlaparsandS.L.Buchwald,J.Am.Chem.Soc.,2003,125,6653–6655.BuchwaldcouplingReaction拓展了反应底物的类型CONFIDENTIAL13X.H.Huang,K.W.Anderson,D.Zim,L.Jiang,A.KlaparsandS.L.Buchwald,J.Am.Chem.Soc.,2003,125,6653–6655.BuchwaldcouplingReaction用水做溶剂，给出了很好的结果，说明XPhos不是很容易被氧化酰胺和磺酰芳烃反应的首次报道CONFIDENTIAL14BuchwaldcouplingReactionBOHHOROHOSBr+2-ethoxy-ethanolNa2CO3/Pd(PPh3)4ROHOS2-ethoxy-ethanolPd2(dppf)Cl2/Na2CO3tolueneK3PO4/PCy3/Pd2(dba)3tolueneK3PO4/X-phos/Pd2(dba)3failedfailedFailsuccessCONFIDENTIAL15M.D.Charles,P.SchultzandS.L.Buchwald,Org.Lett.,2005,7,3965–3968.BuchwaldcouplingReaction能有效催化卤代杂环芳烃的C-N偶联反应，另外对2级胺的反应选择性很好CONFIDENTIAL16B.P.Fors,D.A.Watson,M.R.BiscoeandS.L.Buchwald,J.Am.Chem.Soc.,2008,130,13552–13554.BuchwaldcouplingReactionPdNH2LCl6:L=BrettPhos目前最好的配体之一，对1级胺的选择性最高。CONFIDENTIAL172.2钯催化剂BuchwaldcouplingReaction活性催化中心都是Pd(0)中间态CONFIDENTIAL182.2钯催化剂1cas1148148-01-92cas1028206-56-51g/Aldrich/￥19003cas1028206-58-74cas1028206-60-15cas1142811-12-8BuchwaldcouplingReactionCONFIDENTIAL192.2钯催化剂J.D.Hicks,A.M.Hyde,A.M.CuezvaandS.L.Buchwald,J.Am.Chem.Soc.,2009,131,16720–16734.BuchwaldcouplingReaction[Pd(allyl)Cl]2型钯催化剂反应实例之一CONFIDENTIAL202.2钯催化剂B.P.Fors,P.Krattiger,E.StrieterandS.L.Buchwald,Org.Lett.,2008,10,3505–3508.BuchwaldcouplingReactionPd(OAc)2在H2O作用下被还原为Pd(0)CONFIDENTIAL212.3溶剂BuchwaldcouplingReaction甲苯：常用试剂之一，对碘代芳烃反应尤其突出；1,4-二氧六环：常用试剂之一，由于其自身毒性，有时会用Bu2O代替；叔丁醇也会被用到，如果反应需要更高温度，可用叔戊醇代替；反应体系除氧会比较好些，但是对无水条件不是很苛刻，有时反应会在含水体系中做。CONFIDENTIAL222.4碱BuchwaldcouplingReactionCONFIDENTIAL232.4碱BuchwaldcouplingReactionCONFIDENTIAL243反应底物•3.1亲电试剂•3.2亲核试剂：芳香胺类•3.3亲核试剂：脂肪胺•3.4亲核试剂：酰胺类•3.5亲核试剂：NH杂环•3.6亲核试剂：二苯甲脒和肼类BuchwaldcouplingReactionCONFIDENTIAL25BuchwaldcouplingReactionCONFIDENTIAL263.1亲电试剂反应活性：IBrCl？J.Am.Chem.Soc.,2009,131,12898–12899.BuchwaldcouplingReactionCONFIDENTIAL273.1亲电试剂反应活性：IBrCl？J.Am.Chem.Soc.,2009,131,12898–12899.Conclusion:氧化加成：BrorIClTransmetalationrate:ClBrIBuchwaldcouplingReactionCONFIDENTIAL283.1亲电试剂碘代物成为C-N偶联反应中较难反应的底物之一i-Pri-Pri-PrMeOPCy2OMePdNH2LClOi-Pri-PrOPCy2L1L21:L=L14:L=L2J.Am.Chem.Soc.,2009,131,5766–5768甲苯是碘代物C-N反应较好的溶剂，因为它对I负离子的溶解性最小BuchwaldcouplingReactionCONFIDENTIAL293.1亲电试剂ArOTfTetrahedronLett.,1997,38,6363–6366ArOTf较易水解，生产副产品ArOHBuchwaldcouplingReactionCONFIDENTIAL303.1亲电试剂ArONfNf:O(CF2)3CF3,比OTf水解速度慢J.Org.Chem.,2006,71,430–433BuchwaldcouplingReactionCONFIDENTIAL313.1亲电试剂J.Am.Chem.Soc.,2003,125,6653–6655将反应底物从的卤代芳烃拓展到芳香酚类BuchwaldcouplingReactionCONFIDENTIAL323.1亲电试剂ArOMs强碱会使ArOMs水解J.AM.CHEM.SOC.2008,130,13552–13554ArOMs的原子经济性更好，但是它也更难发生氧化加成反应BuchwaldcouplingReactionCONFIDENTIAL333.1亲电试剂ArOMsH2O的加入很重要，将Pd(OAc)2还原成活性Pd(0)中间体，Org.Lett.2008,10,3505Org.Lett.,2010,12,2350–2353BuchwaldcouplingReactionCONFIDENTIAL343.1亲电试剂：杂环芳烃较难反应的一类底物：氧化加成或者还原消去环节会出问题；杂原子的存在会和活性Pd(0)中间体络合而使催化剂中毒失活。•Q.L.Shen,S.Shekhar,J.P.StambuliandJ.F.Hartwig,Angew.Chem.,Int.Ed.,2005,44,1371–1375•Q.Shen,T.OgataandJ.F.Hartwig,J.Am.Chem.Soc.,2008,130,6586–6596BuchwaldcouplingReactionCONFIDENTIAL353.1亲电试剂：杂环芳烃J.Org.Chem.2000,65,1158-1174BuchwaldcouplingReactionCONFIDENTIAL363.1亲电试剂：杂环芳烃Org.Lett.,2005,7,3965–3968BuchwaldcouplingReactionCONFIDENTIAL373.2亲核试剂：芳香胺类J.AM.CHEM.SOC.2009,131,17423–174291L1BuchwaldcouplingReaction胺基和酚基共存情况下，用钯化学可以选择性的反应到胺基上CONFIDENTIAL383.2亲核试剂：芳香胺类要实现酰胺进行反应，而苯胺不参与反应可以用Cu催化反应进行J.AM.CHEM.SOC.2003,125,6653-6655BuchwaldcouplingReactionCONFIDENTIAL393.2亲核试剂：芳香胺类Angew.Chem.Int.Ed.2006,45,6523–6527BuchwaldcouplingReaction对于这种碱性较弱的杂环胺类也具有较高的催化活性CONFIDENTIAL403.2亲核试剂：芳香胺类Chem.Sci.,2011,2,57–68BuchwaldcouplingReactionBrettPhos对于这类碱性较弱的芳香杂环胺类也具有较高的催化活性CONFIDENTIAL413.2亲核试剂：芳