群体遗传学

群体遗传学(PopulationGenetics)：研究群体的遗传结构与演变规律的科学。是应用数学和统计学方法研究群体的基因频率、基因型频率以及影响这些频率的因素与遗传结构的关系。第六章群体遗传学第一节Hardy-Weinberg平衡定律及其应用一、基本概念1.群体:指生活在一定空间范围内、能互相交配并产生有生殖能力后代的许多同种个体称为群体，也称为孟德尔群体(Mendelianpopulation)。群体遗传的变化及其影响因素群体遗传的变化主要表现在基因频率和基因型频率的变化。群体的基因频率为何变化？决定因素有哪些？这些因素是怎样作用于群体并导致群体基因频率变化的？影响因素：群体大小婚配方式基因突变率选择压力群体的隔离状态迁移等因素2.基因库(GenePool):一个群体所具有的全部遗传信息。3.基因型频率(GenotypeFrequency):是指群体中某特定基因型的个体数目占个体总数的比率。4.等位基因频率(AlleleFrequency)：指群体中某一基因座位上某特定基因出现的数目与该位点上可能出现的全部等位基因总数的比率,即是指某一基因在群体中出现的频率。二、Hardy-Weinberg平衡定律1.Hardy-Weinberg平衡定律的表述：在适合的条件下，群体的基因频率代代相传保持不变。不论群体起始基因型频率如何，经过一代随机交配后，群体的基因型频率将达到平衡，只要平衡条件不变，基因型频率也代代相传保持不变。其条件包括:①群体很大②随机婚配而非选择性婚配(即群体内所有个体间婚配机会完全均等)③没有突变④没有自然选择⑤没有大规模的迁移和漂变等第二代群体中：FrequencyofAA:pxp=p2FrequencyofAa:2xpxq=2pqFrequencyofaa:qxq=q2AA:Aa:aa=p2:2pq:q2第三代群体中：FrequencyofA:p’=p2+pq=p(p+q)=pFrequencyofa:q’=q2+pq=q(p+q)=qAA:Aa:aa=p2:2pq:q22)复等位基因的推证(自学)3)杂合度：群体在某一基因座位遗传变异程度，即该基因座所有杂合子所占的群体频率。三、Hardy-Weinberg平衡定律的应用（一）估计基因频率和杂合度1.常染色体基因频率和杂合度的估计①共显性等位基因频率估计M、N血型:MN基因，共显性遗传，4q747人M血型为233，占31.2％；N血型为129，占17.3％;MN血型为385,占51.5％;M基因频率=pN基因频率=qp+q=1p=(233×2+385)÷(747×2)=0.57q=(129×2+385)÷(747×2)=0.43②显、隐性等位基因的基因频率的估计。A频率=pa频率=q(p+q)2=p2+2pq+q2=1③复等位基因的基因频率的估计一个基因座上有三个等位基因，其基因平衡的公式为(p+q+r)2=p2+2pq+q2+2qr+r2+2pr=1例如：ABO血型:IAIBI190177人A型：7933479334/190177=0.41716B型：1627916279/190177=0.08560O型：8878288782/190177=0.46684AB型：578257821/90177=0.03040IA的频率=pIB的频率=qi的频率=r群体中各基因型频率列表如下：血型A型(A)B型(B)O型(O)AB型(AB)基因型IAIAIAiIBIBIBiiiIAIB基因型预期频率p2+2prq2+2qrr22pq调查0.417160.085600.466840.03040人群中ABO血型分布（二）Hardy-Weinberg平衡定律本质上是对孟德尔群体的形成条件和特征的描述。符合Hardy-Weinberg平衡定律的群体就是符合孟德尔遗传定律（针对单个基因座，分离率）的群体。----Hardy-Weinberg定律建立在一个理想的群体模式上，有四个假设前提条件：①群体无限大；②随机婚配；③没有突变；④没有大规模的迁移和没有选择因素的影响。结论是群体中的基因频率和基因型频率在逐代传递中保持不变。Hardy-Weinberg平衡检验•意义：1.Hardy-Weinberg平衡定律所描述的是一个“理想群体”。实际工作中，只存在“随机抽样群体”。2.“抽样”必有误差，“抽样群体”是否符合孟德尔遗传需要检验。检验方法----吻合度检验法χ2检验结果的解释•P0.05，基因型频率的观察值与期望值之间无差异，群体符合Hardy-Weinberg平衡定律，属孟德尔群体。•P0.05，抽样群体不符合Hardy-Weinberg平衡定律，需要考虑：被调查的群体不是处于遗传平衡状态；遗传标记分型的技术或标准出现误差；没有达到随机抽样的要求。2.利用X2检验MN血型基因型的Hardy-Weinberg平衡（自学）LMLMLMLNLNLN合计实得数（O）3978615301788预期频率np22npqnq2n预期频数（C）382.96889.05515.9917880.510.880.38X2[1]=1.77d.f.=(分组数-1)-(运算观察数据估计的独立参数个数)d.f.=(3-1)-1=10.1p0.2基因型频率符合Hardy-Weinberg平衡第二节影响群体基因频率的因素一突变群体遗传组成发生变异的原因:基因突变基因间的重组基因在群体间的交流1.基因突变率(MutationRate)：在某一世代，基因的一种等位形式突变成另一种等位形式的概率。一般用每代中每一百万个基因发生的突变数来表示。µ=n×10-6/基因/代A正突变回复突变a当µ=1.0×10-5时,等位基因A的基因频率随世代的变化如下由于自发突变的频率极低，纯粹由突变而引起的群体基因的改变非常缓慢。2中性突变(neutralmutation):基因突变后，对机体无明显的益处和害处。基因突变有害的表现效应选择二选择H-W平衡的重要前提之一，群体中所有个体可以将基因向下传递。事实上，个体之间存在生存和生育能力差异。自然选择的含义：携带某些基因的个体比不携带这些基因的个体具有更多的后代，导致下一代中这些基因的频率上升。自然选择的最终结果是“有利基因”得以保存，相应形状更适于生存。1.选择(selection)指群体中不同基因型个体的差别生活能力和差别生殖能力。2.只有选择发生在育龄期前或育龄期之间，才会影响群体的基因频率和基因型频率。3适合度与选择系数1)适合度(fitness)：在一定环境条件下，某基因型个体与其他基因型相比能够生存并留下子裔的能力，又称适合值(adaptivevalue)。2)相对生育率：一般将正常的纯合个体的适合度定为1，其它基因型与之比较的相对值为相对生育率。(relativefertility)相对生育率可以代表适合度。侏儒(软骨发育不全)108人(患者)生育27个孩子457个正常同胞生育582个孩子，侏儒的相对生育率：f=(27/108)／(582/457)=0.196杂合子镰状红细胞个体对恶性疟原虫的抵抗力较强。在疟疾区，杂合子相对生育率高于正常个体。3）选择系数(selectivecoefficient，S)指在选择作用下适合度降低的程度。S＝1－ff：适合度选择对群体遗传结构改变所起的作用称为选择压力(selectionpressure)。4.选择效应：是指选择引起的群体基因频率和基因型频率在大小和方向上的改变。5.突变压力：在自然界中，存在着突变所构成的突变压力(mutationpressure)。在一个遗传平衡的群体中，选择压力与突变压力基本维持平衡。６选择对AD基因的作用①A基因频率的改变：A频率＝pa频率＝qaa的适合度为1,选择对A基因不利s(0s1)AA和Aa②AD遗传病危害越严重，遭受的选择也越显著△p≈sps越大，基因频率改变越快实际上群体中的有害基因保持相对恒定，与突变和选择的双重作用有关。一般突变率：μ=sp7选择对AR基因的作用①a致病基因频率的改变aa面临选择,而隐性基因大都以杂合状态在群体中维持很多世代，选择对隐性基因的作用是微弱缓慢的，a基因频率的降低很慢△q≈sq2隐性基因频率在人群中基本恒定。可能的原因：A突变a补偿aa个体。在一个遗传平衡群体中，被淘汰的部分将由突变率μ来补偿。选择系数为s，每一代a基因频率的减少将为sq2，故μ=sq2，按此公式可以计算隐性基因的突变率。苯丙酮尿症(PKU)发病率=1/16500(0.000060)适合度f=0.15s=0.85μ=sq2=0.85×0.00006=0.000051=51×10-6／代。突变率高，PKU的适合度过低8选择对X连锁基因的作用1)对XD基因的影响XD遗传病(罕见)XA频率=p男性半合子p/3女性杂合子2pq/3发病选择选择系数sq近于1s(p/3+2p/3)每一代sp被淘汰突变来补偿选择2)对XR基因的影响Xa频率=qXaYXaXa面临选择XR遗传病，Xa往往频率很低，q﹥q2选择主要淘汰男性患者。有2/3的XR基因存在于女性中，这些杂合子女性的表现正常，不受选择作用。群体中，男性致病基因频率只占全部致病基因的1/3，选择系数为s，每代中因选择而被淘汰的致病基因为(1/3)sq,而被淘汰的部分由突变率μ来补偿,故μ=(1/3)sq选择对XR遗传病基因的作用强于对AR遗传病基因，但不及对AD、XD遗传病基因的选择。甲型血友病(XR)男性发病率为0.00008，适合度f为0.25，s=0.75，u=1/3×0.75×0.00008=0.00002=20×10–6/代假性肥大型肌营养不良(DMD)的突变率:u=20～100×10–6/代。9选择压力的变化对遗传平衡的影响维持群体遗传平衡受选择和突变及其压力之间平衡的制约，选择压力的变化必然要影响群体的遗传结构。选择压力的变化主要有两方面：（1）选择压力的增强：选择压力S增高基因频率变化对AD遗传病:A基因s=1AA和Aa均被选择一代A的频率p=0基因频率的变化迅速。对AR遗传病:AA＝p2，Aa＝2pq，aa＝q2。a基因s=1aa被选择一代基因a只存在于杂合子Aa中,q2≈0。对XR遗传病:XaXa和XaY面临选择，若选择压力增强，其适合度为0，s=1时，XaXa的频率很低，q2≈0，则群体中致病基因Xa的频率q在一代中即可降低q/3。对XD病:XAs=1XAXA、XAXa、XAY均被选择下一代中的致病基因频率p将由突变产生。u=p（2）选择压力放松(relaxationofselectionpressure)选择压力致病基因频率发病率AD遗传病:A致死性S=1发病率由突变维持患者被治愈后和正常人一样结婚生育(S=0)，经过一代后发病率将增加1倍，而后代各代中将以同样数量增加，该病病例也将逐渐增加。AR遗传病:若是致死的，其发病率在完全放松选择的情况下，缓慢上升。XR遗传病:只有男性患者才面临选择。若该病是致死的，在完全放松选择后，也要经过3代，致病基因频率才增加1倍。XD遗传病:杂合子XAXa和半合子XAY均面临选择。若该病是致死的，在完全放松选择后，f=1，s=0，经过1代后，群体致病基因频率可增加1倍，将会出现家族性病例。三群体中的平衡多态现象群体中的多态现象(polymorphism)：指群体中同一基因座上有两个或两个以上的等位基因，其频率最低的等位基因也远远高于仅靠突变所能维持的基因频率(＞0.01)即称为多态性。1突变与选择间的平衡选择压力有两方面，一方面是有害等位基因的维持，另一方面是它们的消除。人类许多基因座都存在着多态性，最稳定的多态性是突变基因由于有选择优势而形成。杂合子在群体中可高达32%，杂合子的血红蛋白结构有抗疟性，其适合度略高于正常人(HbAHbA)，在恶性疟疾流行时，杂合子具有选择优势。非洲黑人:Hbs频率=0.2HbA频率=0.8患者(HbsHbs)=4％死亡(HbAHbs)的选择优势补偿了纯合患者死亡所失去的隐性基因,维持了群体中的平衡多态性。美洲黑人Hbs的频率=0.1Hb