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[EHA2014]复发、难治多发性骨髓瘤诊治进展在过去的十余年中，多发性骨髓瘤（MM)的诊治领域有了很大的进展，但遗憾的是，目前为止，MM仍然是一类不可治愈的疾病。复发、难治MM患者的治疗，始终是困扰血液科医生的一个难题。现就第19届欧洲血液学会（EHA)年会中有关复发、难治MM的诊治进展作一综述。1、复发、难治MM的定义MM疗效标准的定义最早来自于欧洲骨髓移植工作组(EBMT)，后经国际MM工作组（IMWG)多次修订。复发MM指既往治疗过的患者疾病发生进展，需要进行挽救治疗的情形，其中不包括原发难治及复发难治患者。目前关于MM的有关概念定义如下，这些定义是我们评估MM患者疗效的有效工具，同时也是在不同临床试验中进行结果比较的共同标尺。1.1MM疾病进展的定义以下值从基线水平增加≥25%(符合其中1条）：血清M成分（绝对值增加必须≥5g/L；如果基线M蛋白50g/L，则血清M蛋白升高10g/Lg即可）；尿M成分（绝对值增加必须≥200mg/24h）；仅在无可测量水平血清及尿M蛋白的患者：相关血清游离轻链（FLC)水平与非相关FLC水平之间的差值，绝对值增加100mg/L；仅在无可测量血尿M蛋白，且无可测量FLC水平的患者：骨髓浆细胞绝对百分比必须10%；明确出现新的骨损害或软组织菜细胞肿瘤或者已经存在的骨损害或软组织浆细胞瘤明显增大；出现仅由于浆细胞增殖性疾病引起的高钙血症（校正的血钙2.875mmol/L)。患者需要在接受新治疗前进行2次连续的评估，从而确认以上结果。此外，即使是完全缓解（CR)的患者，也需要肿瘤负荷增加超过一定数值才能够定义进展，仅仅免疫固定电泳转阳性不能定义为疾病进展。1.2临床复发的定义至少符合以下1条：疾病和（或）终末器官损害增加的直接证据，即出现新的软组织浆细胞瘤或骨损害；已经存在的浆细胞瘤或骨损害大小明确增加，即可测量损害的长径与短径之和增加50%(至少1cm)；高钙（2.875mmol/L)；血红蛋白下降≥20g/L；血清肌酐升高≥177μmol/L；高黏滞血症。1.3难治MM的定义对初始方案或挽救治疗方案无反应，或者治疗后60d内疾病进展。无反应定义为不能获得微小缓解（MR)或者治疗中疾病进展。分为两类：复发难治和原发难治。复发难治的定义：对挽救治疗无反应或者末次治疗60d内疾病进展。在获得过MR或者以上缓解的患者发生疾病进展。原发难治的定义：对任何治疗从未获得MR或者以上的治疗反应。包括从未获得MR或者以上缓解，但是M蛋白改变不大，无临床进展证据的患者和原发难治、进展，符合进展定义的患者。在报告原发难治患者治疗效果时，这两群患者要分别分析（无反应、无进展或进展）。2、总体预后复发、难治MM患者是一类异质性极大的亚群，加之前期治疗千差万别，因此很难对其预后进行准确的定义。2008年美国Mayo诊所曾进行了一项回顾性研究，纳人了387例移植后首次复发的患者，发现随着时代的进步，患者的生存时间逐渐延长，这一预后的改善独立于所有的常规预后因素。2000年以前与以后首次复发患者的中位总生存（OS)分别为11.8和23.9个月。进一步分析显示，在过程中曾应用一种或者多种新药（沙利度胺、来那度胺、硼替佐米)的患者中位OS较未应用新药者延长，分别是30.9和14.8个月。3、治疗策略目前在复发、难治MM中，IMWG推荐在以下情况开始二线治疗：临床复发（CRAB症状再次出现）；显著、迅速的M蛋白升高（2个月内M蛋白增加翻番，或血M蛋白绝对值增加10g/L，或尿M蛋白增加500mg/24h，以上结果在2次连续性检测中得到证实）。单纯生化水平复发或进展是否开始治疗目前仍无定论（M蛋白水平较最低值增加超过25%，但无CRAB症状。复发患者在治疗开始前，应充分考虑患者情况、疾病特点、既往治疗情况、可以获得的药物等各个方面。患者情况包括年龄、体能状况、合并疾病、肾功能、骨髓储备情况、既往治疗相关的不良反应是否恢复、依从性等。疾病特点包括遗传学特征、是否难治等。既往治疗情况包括所用治疗方案、最佳疗效、有效时间等。目前我国可以获得的药物主要有蛋白酶体抑制剂（PI)、免疫调节剂（IMiD)、烷化剂、蒽环类药物、糖皮质激素共五大类。其他药物还包括依托泊苷、铂类、长春新碱等。在正规治疗的患者中，法国MM协作组（IFM)等欧美多数学者推荐挽救治疗策略如下：在自体移植后1年内早期复发患者，治疗目的为克服肿瘤细胞耐药，后续建议应用无交叉耐药的多药联合方案，如VDT-PACE或者VRD(可以联合多柔比星或环磷酰胺)等；自体移植后1~3年复发的患者，再治疗的目的为延长生存，后续建议应用与维持治疗不同类型的药物治疗；自体移植3年后晚期复发的患者，后续可以应用原方案再诱导。前两种情况，条件允许可考虑减低剂量预处理的异基因造血干细胞移植，而晚期复发患者可以考虑第二次自体造血干细胞移植。4、新的药物MM是一类老年性疾病，因此治疗中很关键的一点是在疗效和安全性中取得平衡。在这方面，PI和IMiD表现良好，但对于部分不能从以上治疗中获益的复发、难治患者，其中位生存时间仅9个月左右。此外，由于复发可能伴随耐药克隆发生，故再治疗需要能够克服前次治疗的耐药性。再者，难治、进展以及疾病终末期的患者通常身体状况更加脆弱，易于发生并发症，因此再治疗的药物要具有良好的耐受性。总之，目前MM治疗领域仍亟待兼顾有效性和安全性的新药出现。目前MM的临床新药研究主要集中在两个方面，一方面是原有作用机制药物的新一代剂型，另一方面是新作用机制的药物，如单克隆抗体、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、作用于信号转导途径的抑制剂等。两方面进展均非常迅速，前者中最具代表性的是第二代蛋白酶体抑制剂carfilzomib和第三代免疫调节剂pomalidomide。后者中目前抗人CD38单克隆抗体daratumumab潜力巨大，是第一种显示了单药临床活性的抗体，是MM单抗治疗领域的重大突破；其次抗CS1抗体elotuzumab联合Rd的结果也令人振奋。4.1carfilzomib(PR-171,Proteolix)近10余年来，在MM领域最主要的发现之一，就是蛋白酶体降解活性的发现以及硼替佐米（商品名：万珂）的合成。作为第一代PI，硼替佐米显示了令人鼓舞的临床疗效。PI抗MM的机制主要有：细胞周期蛋白及其依赖激酶抑制物的累积，以及肿瘤抑制基因蛋白的积聚；错误折叠蛋白清除受抑；由于抑制剂IκB降解受抑导致的NF-κB途径受阻。carfilzomib结构与硼替佐米不同，是一类肽酮环氧化物，特异与N端苏氨酸残基结合，这种高度的选择机制使得药物毒副作用相对减少。此外，其与靶点的结合为不可逆的，蛋白酶体活性的恢复完全依赖于新的蛋白酶体的合成，临床前体内及体外实验中carfilzomib对蛋白酶体均显示了较硼替佐米更强、时间更长的抑制。作为单药，carfilzomib在无硼替佐米暴露组的总体反应率（ORR)为52%，而硼替佐米难治组为17%。安全性方面，carfilzomib最常见的3级毒性作用是造血系统不良反应，外周神经炎很少见，3~4级神经炎不足2%。此外，也有一些少见的毒性，包括心肺毒性或者肾脏毒性。然而，carfilzomib在肾功能不全患者中也是安全的。2012年7月美国食品药品管理局（FDA)批准carfilzomib用于最少经二线治疗的患者，先前治疗中必须包括硼替佐米及一种IMiD，并且对末次治疗难治。目前在联合治疗方案中，carfilzomib的剂量通常为首次20mg/m2，之后36mg/m2，每周1次。4.2pomalidomide沙利度胺、来那度胺、pomalidomide均属于IMid。IMiD在MM中发挥作用的机制比较广泛。2013年KrSnke等报告了应用定量蛋白质组学研究来那度胺作用机制的结果。实验表明来那度胺的作用是通过加强底物受体CRBN与IKZF1、IKZF3的结合，导致目标蛋白的选择性泛素化及降解来发挥作用。IKZF1、IKZF3在B和T细胞生物学中发挥核心作用，特别是IKZF3，在菜细胞发育中起着关键的作用，在MM的发生中必不可少。在急性淋巴细胞白血病中，IKZF1、IKZF3多发生体质性失活，从而导致淋巴细胞分化障碍,不成熟的淋巴祖细胞发生累积。pomalidomide与来那度胺结构类似，但作用更强。前期临床试验显示在来那度胺以及硼替佐米耐药的患者中，其有效率仍高达30%~60%，且可能克服17p-等不良遗传学表型。安全性方面，最常见的3级毒副作用是造血系统毒性。外周神经炎、深静脉血栓发生率与大剂量地塞米松组差异无统计学意义。此外，仅有约2%药物以原型经肾脏排泄，所以肾功能不全患者不需要调整剂量。2013年2月美国FDA、2013年8月欧洲药品管理局批准pcmalidcmide用于复发、难治MM，要求单药或与地塞米松联合，用于至少接受过包括来那度胺和硼替佐米的两线治疗，且复发/进展发生在末次治疗后60d内的患者。欧美专家共识推荐pomalidomide剂量为4mg/d第1天至第21天，28d为1个周期，同时配伍地塞米松（年龄≤75岁者，40mg/周；年龄≥75岁者，20mg/周），建议同时预防血栓。推荐用至疾病进展或不能耐受。目前数个三药联合方案在研究中。4.3daratumumabdaratumumab是针对CD38的一种人源化抗体。CD38基因编码是一个相对分子质量46×103的单链、跨膜受体糖蛋白，带有一个短的22个氨基酸的N末端胞质尾巴，和一个长的256个氨基酸的胞外区。正常情况下，CD38在淋系和髓系细胞表面低水平表达，同样也表达于一些非造血组织（上皮细胞、横纹肌细胞、神经细胞）。多数静息淋巴细胞表面表达低水平CD38，而多能造血祖细胞（HPC)不表达CD38(CD34+CD38-)。CD38不仅是一个细胞表面抗原，还是介导调节细胞黏附信号通路的一个受体，同时还具有胞外催化酶的功能。作为一种受体，CD38优先定位于细胞膜微区的脂质层，与BCR复合物及CXCR4等其他信号分子紧密联系，从而调控信号转导、归巢、黏附、迁移等。功能性CD38在细胞膜的胞质面表现为一个两聚体或者多聚体，从而发挥催化活性。CD38在免疫组织化学中被广泛用于标记MM细胞。而且，长期存活的浆细胞以及MM的启动浆细胞均高表达CD38，不表达CD19，CD138可以阴性，也可以阳性，提示针对这一靶点的治疗可能有助于消除耐药的MM干细胞。有鉴于此，关于CD38单抗的研究很多。遗憾的是，前期的具有或没有免疫毒素的抗CD38单抗研究都未显示临床效果。daratumumab是第一种显示了单药临床活性的抗体。其16mg/kg剂量水平在复发、难治MM中单药有效率为35%。与Rd(来那度胺+小剂量地塞米松）方案联合后有效率进一步提高到75%，并且有相当比例的患者获得非常好的部分缓解(VGPR)以上缓解，中位起效时间仅4.3周，而且对来那度胺耐药的患者仍然有效。安全性方面，最常见的毒副作用为中性粒细胞减少和腹泻（总发生率30%)，试验中没有报道剂量限制性毒性，也没有达到最大耐受剂量。因其显著的疗效和良好的安全性，daratumumab被美国FDA命名为突破性治疗（breakthroughtherapy)。4.4elotuzumab2008年研究者对记忆B细胞以及浆细胞的cDNA进行消减杂交，结果显示CS1在浆细胞中高表达。CS1是淋巴细胞活化信号分子（SLAM-)相关受体家族的新成员。大多数MM患者（97%)中CD138纯化的原代肿瘤细胞中均表达CS1mRNA和蛋白，但多数脏器细胞及CD34+干细胞中均不表达。NK细胞、一小部分T细胞和活化单核细胞中有低水平的CS1表达。CS1可能通过c-maf介导与骨髓基质细胞相互作用，从而增强MM细胞黏附、克隆性增殖，从而促进肿瘤形成。人源化抗CS1单抗elotuzumab因在体内及体外均显示了良好的肿瘤杀伤活性，因而进人临床研究。I期研究显示MM患者耐受良好，遗憾的是，elotuzumab单药在复发、难治MM中未显示明显疗效（疾病稳定2