多肽类药物的研究进展-王克全

642ProgPharmSciSep.2015Vol.39No.92015年9月第39卷第9期多肽类药物的研究进展王克全，徐寒梅*（中国药科大学多肽药物创制工程研究中心，江苏南京211198）[摘要]多肽在包括细胞增殖分化、免疫防御、肿瘤病变等在内的生命活动过程中起着至关重要的作用。自1953年首个人工合成的具有生物活性的多肽问世至今，全球上市的多肽药物有80多个，有大量多肽药物进入临床研究。多肽类药物具有独特的优势：活性显著、特异性强、毒性较弱，在体内不易产生蓄积，与其他药物的相互作用比较少。综述了目前国内外多肽药物的发展情况，希望对从事多肽类药物研发的同行有所帮助。[关键词]多肽类药物；市场；临床研究[中图分类号]Q51;TQ464.7[文献标志码]A[文章编号]1001-5094（2015）09-0642-09AdvancesinResearchonPolypeptideDrugsWANGKequan,XUHanmei(TheEngineeringResearchCenterofPeptideDrugDiscoveryandDevelopment,ChinaPharmaceuticalUniversity,Nanjing211198,China)[Abstract]Polypeptideplaysavitalroleinvariouslivingprocesses,suchascellproliferationanddifferentiation,immunedefenseandtumorformation.Sincetheemergenceofthefirstsynthesizedactivepolypeptidein1953,therehavebeenmorethan80peptidedrugsreachingtheglobalmarketandstillmoreproceedingintoclinicaldevelopment.Peptidedrugsarecharacterizedbyhigheffectivenessandspecificity,lesstoxicity,verylowtendencytoaccumulateinthebodyandlittleinteractionwithotherdrugs.ThecurrentdevelopmentofpeptidedrugsinChinawasreviewedinthisarticle,soastoprovidereferencesforresearchersengagedinR&Dofpeptidedrugs.[Keywords]polypeptidedrug;market;clinicalresearch自1953年Robert Bruce Merrifield合成第一个具有生物活性的多肽起，多肽类药物的研究发展迅猛，国际上甚至还开展了针对多个受体的多肽类药物的研究。多肽合成技术的成熟，进一步加快了多肽类药物的发展速度，尤其在1990—2000年，出现了大幅度的增长，多肽药物的靶点不断增多、适应证更广泛、合成长度可超过50个氨基酸、成本大大降低。本文就多肽发展的现状以及未来趋势进行简要概述。1多肽类药物简介多肽一般是指少于100个氨基酸通过肽键连接而成的化合物，其相对分子质量低于10 000。多肽类药物在治疗肿瘤、糖尿病、心血管疾病、肢端体肥大症、骨质疏松症、胃肠道疾病、中枢神经系统疾病、免疫疾病以及抗病毒、抗菌等方面具有显著的疗效[1]，已在全球批准上市的多肽药物共有80余种，其中抗肿瘤药物17种，糖尿病治疗药物7种，感染与免疫治疗药物16种，血管与泌尿治疗药物9种，其他药物31种（见表1）[2]。1.1多肽药物的来源目前，多肽药物共有3种获取途径，分别是：①基因重组多肽；②化学合成多肽；③从天然生物中提取的多肽。我国在进行多肽药物申报过程中，根据其来源不同，分别按照生物制品、化学药物及生化药物划分，目前多数多肽药物以化学合成为主。1.2多肽药物的作用靶点目前多肽药物的主要作用靶点是G蛋白偶联受体（GPCRs）[3]，在临床研究中有39%多肽药物靶向GPCRs，GPCRs包括GLP-1受体和GLP-2受体、趋化因子4受体、阿片类受体、生长素受体、黑素皮质素受体、催产素受体等。其他靶点还有细胞因子受体超家族和利钠肽受体家族。随着生物技术的发展，多肽的作用靶点逐渐增加，如细胞表面黏附因子、通道分子、酶、缝隙连接蛋白等。针对这些不同靶点开发的多肽药物逐年增加。2015,39(9):642-650PROGRESSINPHARMACEUTICALSCIENCES接受日期：2015-07-03*通讯作者：徐寒梅，教授；研究方向：多肽类药物研究与开发；Tel：[phone]；E-mail：[e-mail]王克全,等：多肽类药物的研究进展643ProgPharmSciSep.2015Vol.39No.92015年9月第39卷第9期表1全球上市的多肽类药物Table1Peptidedrugsintheglobalmarket通用名商品名适应证给药途径FDA批准上市时间EMA批准上市时间肿瘤治疗多肽阿巴瑞克Plenaxis前列腺癌肌内注射2003-11-25*2011-02-01博来霉素Blenoxane癌症肌内和静脉注射1973-07-01*1970-12-11布舍瑞林Buserelin前列腺癌鼻腔–1985-06-13硼替佐米Velcade多发性骨髓瘤静、动脉和皮下注射2003-05-132004-04-26CarfilzomibKyprolis多发性骨髓瘤静脉注射和滴注2012-07-202008-06-03西曲瑞克Cetrotide促排卵、子宫瘤皮下注射2000-08-111999-04-13放线菌素Cosmegen实体瘤静脉注射1964-12-10–地加瑞克Firmagon前列腺癌皮下给药2008-09-242009-02-17依多曲肽Octreother神经内分泌瘤静脉注射–2008-12-04组氨瑞林Vantas/SupprelinLA前列腺癌皮下注射2004-10-122010-02-11亮丙瑞林Lupron前列腺癌皮下注射1985-03-30–罗米地欣IstodaxT细胞淋巴瘤静脉滴注2009-11-05–米伐木肽Mepact骨肉瘤静脉滴注–2009-03-06曲普瑞林Trelstar前列腺癌肌内注射2010-06-151997-04-14戈舍瑞林Zoladex前列腺癌皮下埋植1989-12-291987-09-07戈那瑞林Factrel垂体瘤皮下和静脉注射1982-09-30*–糖尿病或低血糖症治疗药物阿必鲁肽Tanzeum2型糖尿病皮下注射2014-04-152014-03-21度拉糖肽Trulicity2型糖尿病皮下注射2014-09-182014-11-21艾塞那肽Byetta/Bydureon2型糖尿病皮下注射2005-04-282012-01-272006-11-202011-06-17利拉鲁肽Victoza2型糖尿病和肥胖症皮下注射2010-01-252014-12-232009-06-30利西拉来Lyxumia2型糖尿病皮下注射–2013-02-01普兰林肽Symlin1、2型糖尿病皮下注射2005-03-16–胰高血糖素Glucagon低血糖皮下和肌内注射1998-09-111995-04-20抗感染药物阿尼芬净Eraxis/Ecalta抗真菌静脉注射2006-02-172007-09-20杆菌肽Bacitracin/Baciim抗菌静脉注射、眼部1948-07-291971-11-092004-03-29卡泊芬净Cancidas抗真菌静脉滴注2001-01-262001-10-24短杆菌肽Neosporin细菌感染眼部1968-07-031962-04-01米卡芬净Mycamine抗真菌静脉注射2005-03-162008-04-25硫酸多粘菌素Cortisporin抗菌肌内和静脉注射、眼部1957-03-261963-04-161961-07-011965-01-01替考拉宁Targocid抗菌肌内和静脉注射–1989-03-08王克全,等：多肽类药物的研究进展644ProgPharmSciSep.2015Vol.39No.92015年9月第39卷第9期抗感染药物特拉万星Vibativ抗菌静脉滴注2009-09-11–卷曲霉素Capastat抗菌肌内注射1971-07-02–黏菌素Coly-mycinS抗菌口服、静脉注射1962-05-17–达托霉素Cubicin抗菌静脉滴注2003-09-122006-01-19万古霉素Vancomycin抗菌口服给药1986-04-151982-10-05CobicistatStribildHIV感染口服2012-08-272013-05-24恩夫韦肽Fuzeon治疗HIV感染皮下注射2003-03-132003-05-27胸腺五肽Zadaxin慢性乙型肝炎肌内注射–2002-07-30心血管疾病与泌尿系统疾病治疗药物比卢伐定Angiomax/Angiox抗凝血静脉注射2000-12-152004-09-20去氨加压素DDAVP/Minirin尿崩溃鼻腔、皮下和肌内注射1978-02-211984-03-301995-09-061975-07-011986-04-081997-03-11依替巴肽Integrilin急性冠状动脉综合征静脉注射1998-05-181999-07-01艾替班特Firazyr遗传性血管水肿皮下注射2011-08-252008-07-11赖氨酸加压素Diapid尿崩溃鼻腔*–奈西立肽Natrecor心力衰竭静脉滴注2001-08-10–肌丙抗增压素Sarenin高血压静脉注射和滴注*–加压素Pitressin尿崩溃静脉滴注*–特利加压素Glypressin食管静脉曲张静脉注射–1990-04-11其他治疗药物苯酪肽Chymex诊断口服1983-12-29*–阿托西班Tractocile/Antocin/AtosibanSUN抑制宫缩静脉注射和滴注–2000-01-20卡比托辛Duratocin/Lonactene减少产后出血静脉注射–2007-04-02雨蛙肽Tymtran麻痹性肠阻塞静脉注射1982-01-01*–可的瑞林Acthrel诊断静脉注射1996-05-23–促肾上腺皮质激素H.P.ActharGel诊断肌内和静脉注射1952-04-29–促皮质素Cortrosyn诊断静脉注射1970-04-22–地普奥肽NeoTectKit/NeoSpect诊断静脉注射1999-08-03*2000-11-29谷胱甘肽BSSPlus/Endosolextra遗传性酶病口服、静脉注射1981-10-281991-11-27–兰瑞肽Somatulindepot肢端体肥大症皮下注射2007-08-301996-10-11替莫瑞林EgriphtaHIV患者脂肪肝皮下注射2010-11-102011-01-25利落那肽Linzess肠易激综合征口服2012-08-302012-11-26LucinactantSurfaxin婴儿呼吸窘迫综合征鞘内注射2012-03-06–那法瑞林Synarel中枢性性早熟鼻腔1990-02-13–通用名商品名适应证给药途径FDA批准上市时间EMA批准上市时间续表1王克全,等：多肽类药物的研究进展645ProgPharmSciSep.2015Vol.39No.92015年9月第39卷第9期其他治疗药物奥曲肽Sandostatin肢端体肥大症静脉注射1988-10-211998-02-24催产素Oxytocin/Pitocin催产静脉和肌内注射1980-04-291980-11-191961-07-01帕瑞肽Signifor库兴氏病皮下注射2012-12-142012-04-24五肽胃泌素Peptavl