复发性流产诊疗常规

复发性流产诊疗常规目录一、复发性流产的定义二、复发性流产的病因三、复发性流产的检查诊断四、复发性流产的治疗一、复发性流产的定义1、自然流产是指妊娠28周前、胎儿体重不足1000g的妊娠物的自然丢失，是妊娠最常见的并发症之一。2、复发性自然流产是指与同一性伴侣连续2、复发性自然流产是指与同一性伴侣连续发生2次及以上的自然流产，但未指明是否计算生化妊娠。现行的复发性流产的定义尚未将妇女妊娠的年龄纳入评估，但妊娠年龄是一项重要的独立决定因素。因为女性妊娠年龄与卵细胞或胚胎非整因为女性妊娠年龄与卵细胞或胚胎非整倍体的发生率呈正相关。据估算，育龄期妇女发生两次流产的几率，在25岁时为1/70，35岁时为1/16，45岁时为1/2。二、复发性流产的病因1、染色体异常2、解剖因素3、内分泌异常4、感染因素4、感染因素5、免疫因素6、血栓性因素7、其它1、染色体异常早期流产特别是孕龄不足6-8周者，50%-60%为胚胎染色体异常。许多学者极力主张在第一次不明原因流产、畸形、死胎之后应立即做染色体检查，包括夫妇双方和胎儿，利于早期排除染色体异常因素，方和胎儿，利于早期排除染色体异常因素，正确指导婚育。染色体异常包括数量异常及结构异常。1、染色体异常（1）胚胎染色体异常以数量异常多见，分为非整倍体及多倍体，其中染色体三体占首位。（2）结构异常：主要是染色体易位、嵌合体的形成，也有报道染色体缺失、倒置及重叠等与流产密切相关。密切相关。复发性自然流产夫妇若有一方为易位携带时，后代1/16为正常，1/16为健康携带者，14/16为流产、死胎及畸形，均无法成活。非平衡易位携带者，多数不能存活。单基因突变或DNA丢失也是导致胚胎早期死亡的原因。2、解剖因素8-15%的复发性自然流产妇女与子宫畸形有关。（1）先天性子宫异常：纵隔子宫、单角子宫、双角子宫、双子宫等。普通女性先天性子宫解剖学异常的发病率是1%，RSA女性的发病率是剖学异常的发病率是1%，RSA女性的发病率是3%。（2）获得性子宫异常：子宫肌瘤、宫腔粘连、子宫功能不全等。宫颈功能不全是导致中晚期流产的主要原因主要与宫腔狭小、血运不足或宫腔内环境不良影响孕囊的着床和生长发育，流产多发生于孕中期。解剖上表现为宫颈管过短或者宫颈内口松弛3、内分泌异常胚胎着床及其继续发育依赖于内分泌系统彼此协调，任何一个环节异常都有可能导致流产。内分泌失常主要是由于黄体功能不全、高浓度孕酮可抑制子宫收缩，使妊娠子宫保持相对静止状态，孕酮分泌不足可引起妊娠蜕膜反应不良，影响胚胎种植和生长发育，从而导致流产。甲状腺功能异常可影响HPO轴功能，进而在性发育异常、月经紊乱、排卵障碍、胚胎植入障碍、流产等多个环节影响妇女的生殖功能。目前关于甲状腺抗体是否与RSA的发生有关尚不明确。高PRL可降低卵巢对FSH的反应，导致黄体功能不足，还可直接抑制卵巢合成雌二醇和孕酮，从而干扰受精和胚胎发育，导致不孕和流产。PCOS患者妊娠后，并发妊娠期糖尿病的比例较正常孕妇上升，PCOS伴胰岛素抵抗的孕妇血清总睾酮及SHBG均较正常孕妇下降，游离睾酮则显著高可能与前列腺素合成和代谢异常有关，胰岛素抵抗的患者中过多的胰岛素将促内分泌失常主要是由于黄体功能不全、甲状腺素功能异常、泌乳素升高、多囊卵巢综合征、子宫内膜异位症、高胰岛素血症等影响HPO的功能，导致黄体功能异常，从而引起早期流产。否与RSA的发生有关尚不明确。育，导致不孕和流产。较正常孕妇下降，游离睾酮则显著高于正常孕妇，体内IGFBP-1(类胰岛素生长因子结合蛋白1)等均显著降低，它对混合淋巴细胞反应及NK细胞活性的抑制作用受到影响，致使母体子宫内膜对胚胎产生免疫反应；这些孕妇的血浆纤溶酶原活化物抑制剂-1(PAI-1)活性上升，致使纤维蛋白溶解下降，这些都可能与PCOS患者的反复性流产相关。可能与前列腺素合成和代谢异常有关，子宫内膜以及腺腔液中前列腺素增加，影响胚胎植入以及早期胚胎生长发育。胰岛素抵抗的患者中过多的胰岛素将促进卵巢产生过多的雄激素，对卵子和早期胚胎有直接的损害作用4、感染因素病原体感染后，子宫内膜因淋巴细胞和巨噬细胞浸润而发生慢性炎症反应，这种慢性潜在性感染产生对子宫内膜有害的炎症反应、使免疫系统激活并产生抗病原体症反应、使免疫系统激活并产生抗病原体细胞因子，从而损害生长中的胚胎或干扰胚胎植入，也有可能干扰母体免疫系统保护胚胎的调节机制而导致自然流产。生殖道逆行感染一般发生在妊娠12周以前。4、感染因素生殖道感染的病原体主要有以下几种：（1）沙眼衣原体、人型支原体（2）弓形虫、病毒感染RSA弓形虫感染引起的流产是散发的，与RSA的关系尚未完全证明。巨细胞病毒被认为是与RSA最为密切的病毒感染。单纯疱疹病毒、人乳头瘤病毒B19、风疹病毒以及HIV病毒均与流产密切相关。5、免疫因素根据流产的发病机制，目前将与免疫有关的RSA分为自身免疫型（约占1/3）和同种免疫型（约占2/3）两大类。自身免疫是指机体免疫系统针对自身抗自身免疫是指机体免疫系统针对自身抗原和（或）自身致敏性淋巴细胞所产生的免疫反应。生理性自身免疫病理性自身免疫自身免疫病5、免疫因素——自身免疫型RSA可以是一种自身免疫疾病，其主要依据为在这部分患者体内可以检出自身抗体，以抗磷脂抗体（APA）为多见，另外还有抗核抗体（ANA），其中以抗磷脂抗体与有抗核抗体（ANA），其中以抗磷脂抗体与RSA关系最为密切，它是两种抗体的总称，一种称抗心磷脂抗体（ACL），有IgG、IgM、IgA型，目前认为与流产关系最大的是IgG型。另一种抗体为狼疮抗凝因子（LAC）。5、免疫因素——同种免疫型胚胎是具有父系1／2遗传基因的同种自然移植物，具有同种异体移植及自体移植的双重性，从生殖免疫学角度来看，正常妊娠是一种成功的半同种移植。常妊娠是一种成功的半同种移植。5、免疫因素——同种免疫型妊娠期间，母体免疫功能发生一系列的变化，又称为免疫耐受，即特异性免疫抑制因子，如封闭抗体，抑制性T细胞等和非特异性抑制因子，如雌孕激素、绒毛膜促性腺激素、胎盘泌乳素等，这些免疫因素共同作用，母体的细胞免疫功能下这些免疫因素共同作用，母体的细胞免疫功能下降、体液免疫功能增强、胎儿胎盘抗原性减弱、胎儿及其附属物不被母体排斥，而使妊娠得以顺利维持，若这种平衡失调，母体对胚胎半抗原不能识别或识别反应降低，不能产生相应的保护因子(如封闭抗体等)则导致胚胎受排斥而引起流产。6、血栓性因素包括遗传性的和获得性的，遗传的血栓形成倾向与RSA的关系越来越受到人们的关注，并已肯定它与早、中期胎儿丢失有关；而获得性的主要指抗磷脂综合征及机体存在的各种引起血液高凝状态的疾病。普遍的观点认为高凝状态使子宫凝状态的疾病。普遍的观点认为高凝状态使子宫胎盘部位血流状态改变，易形成局部微血栓，甚至胎盘梗死，使胎盘血供下降，胚胎或胎儿缺血缺氧，引起胚胎或胎儿发育不良而流产。遗传的血栓形成倾向引起自然流产的具体机制尚未阐明。临床上可以通过血小板功能、D-二聚体水平等项目检查。7、其它环境因素有可能会导致流产，如吸烟、饮酒、有害气体重金属等。同时，与精神心理因素密切相关。三、复发性流产的检查诊断仔细询问夫妇双方的病史，包括年龄、月经史、生育史，应重视询问有无反复性流产家族史，家族成员中如有多次流产、生育先天畸形儿、智力低下儿、胎儿染色体异常者，应注意患者是否有家族性染色体易位，常表现为正常妊娠与习惯性流产混杂出现的现象。诊断思路详细了解每次流产的情况，包括发生流产时的妊娠周数，流产时有无特殊伴随症状及诱因，流产胚胎有无畸形，流产的胚胎是否作过核型分析等。和RSA可能相关的疾病更应仔细询问，如家族中有无糖尿病或甲状腺疾病患者等。RSA患者可能会有多次清宫的病史，易发生子宫内膜损伤，导致宫腔粘连，月经量减少，如流产后患者月经量有所改变，亦应引起重视。三、复发性流产的检查诊断1、病史•婚姻史、生育史•既往疾病史、家族史•其它•其它2、体格检查•测量身高、体重和血压，有否代谢性疾病、多毛、高雄疾病的体征•双合诊检查子宫和附件情况3、特殊检查•夫妇遗传学异常及检查•流产胚胎组织物遗传学检查•流产胚胎组织物遗传学检查•解剖学异常及检查•内分泌异常及检查•感染的检查•易栓症的检查•免疫异常及检查解剖学异常相关检查1、超声检查：三维超声检查正成为一种新的检查方法2、子宫输卵管造影3、宫腔镜检查将Foley导尿管插入宫腔，囊内注入1ml生理盐水，如小于600g重宫颈管缩短，宫颈内口水平管径大4、磁共振成像：费用高，仅适用其他方法不能确定内生殖器畸形时进行5、宫颈内口功能检查和宫颈内口功能不全诊断1）病史：流产多发生在妊娠中期，流产往往无腹痛等明显先兆，突然发生破膜胎儿迅速娩出2）未孕时诊断：①宫颈扩张试验(8号宫颈扩张器)②宫颈气囊牵引试验③子宫输卵管造影3）妊娠期诊断：①宫颈指检②B超检查注入1ml生理盐水，如小于600g重量即可牵出，提示宫颈功能不全。宫颈管缩短，宫颈内口水平管径大于6mm，提示宫颈功能不全。内分泌异常相关检查1、超声检查2、性激素水平测定：基础性激素、黄体中期性激素及黄体功能测定3、甲状腺功能检查4、血清泌乳素测定5、糖代谢测定：血糖、空腹胰岛素6、其他激素测定：高雄激素、高LH易栓症的检查易栓症是指由于凝血因子/抗凝血因子平衡失调导致的血液高凝状态，但是尚未达到生成血栓的程度。也有文献将之称为血栓形成倾向。其病因包括先天性易栓症血栓形成倾向。其病因包括先天性易栓症和获得性易栓症。易栓症具体问题的证实易栓症有遗传或获得性易栓危险因素基因检测表型检测同型半胱氨酸代谢抗磷脂抗体血小板功能血小板聚集率血小板诱聚试验叶酸,同型半胱氨酸,MTHFR基因多态性抗心磷脂;抗β2-糖蛋白1;狼疮抗凝物;抗磷脂酰乙醇胺;抗磷脂酰肌醇;抗磷脂酸;抗磷脂酰甘油;抗磷脂酰丝氨酸,抗膜联蛋白V,抗凝MTHFR基因多态性凝血因子V点突变凝血因子II点突变FVIII活性蛋白C蛋白S抗凝血酶III抗蛋白C磷脂酰丝氨酸,抗膜联蛋白V,抗凝血酶原•血栓弹力图•易栓组合:纤溶酶原活性,蛋白S,蛋白C,抗凝血酶III,狼疮抗凝物（SCT和dRVVT筛查、确认和标准化比值）•凝血III:APTT,PT,PA,INR,Fib,FDP,TT,D-二聚体北医三院常用的三大筛查试验复发性流产者常见的易栓检查异常(遗传或获得)抗凝系统(抗凝血酶-Ⅲ、蛋白C系统和组织因子途径抑制物):蛋白S活性降低(最常见）,蛋白C活性降低,抗凝血酶III活性降低凝血系统:(1)V因子突变,活性增高:遗传性易栓征最常见原因,与早期流产相关;(2)II因子突变,活性增高(早期或晚期复发流产相关);(3)D-二聚体增高纤溶系统：纤溶酶原活性降低,D-二聚体增高血小板聚集:增高叶酸代谢:MTHFR基因纯合子或杂合子突变,同型半胱氨酸高(与早期复发流产相关)抗磷脂抗体：阳性LijferingWM.Circulation，2010，121（15）：1706-1712免疫异常及检查（1）自身免疫异常检查项目：①抗磷脂抗体综合征APS②抗甲状腺抗体C3抗心磷脂抗体ACA+狼疮抗体LA抗ß2-GPI-1测定抗甲状腺球蛋白抗体抗甲状腺过氧化物酶抗体③免疫复合物及补体C3测定（2）同种免疫异常检查项目：①母体体液免疫功能——封闭抗体测定②Th1/Th2/Treg/Th17细胞因子平衡③NK细胞BalanceofTh1andTh2Th1Th2TNF-aIL-10使人体能够暂时容忍异体物质的存在，比如胎儿、胎盘使人体不患肿瘤和感染性疾病Th1与Th2的变化图示BlancedrespanseTh2Th1正常妊娠Th2占优势，允许胎儿在子宫内存活9个月RSA患者Th1占优势，排除胎儿，损伤胎盘；不着床，胎停，早产，FGR，死胎，子痫前期IL-10TNF-aBlancedrespanseTh1Th2四、复发性流产的治疗1、内分泌治疗2、免疫治疗3、抗凝疗法4、子宫畸形的治疗5、遗传咨询与处理6、生殖道感染的治疗7、其它治疗1、内分泌治疗（1）加强黄体功能支持（2）纠