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甲基丙二酸血症江门市中心医院谭宝莹什么是甲基丙二酸血症（MMA)？有机酸血症常染色体隐性遗传病甲基丙二酰辅酶A变位酶(meIhylmalonyl·CoAmutasee，MCM)或其辅酶钴胺素(VitB12)代谢缺陷所致。病因分解代谢神经、肝脏、肾脏、骨髓等多脏器损伤琥珀酰辅酶A琥珀酸三羧酸循环甲基丙二酰辅酶AMCMVitB12(Ado-Cbl）甲基丙二酸、丙酸、甲基丙二酰肉碱、丙酸肉碱等异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、胆固醇、奇数链脂肪酸分型（酶缺陷的类型）1.MCM缺陷无活性者为mut0型有残余活性者为mut-型。2.VitB12代谢障碍腺苷钴胺素合成缺陷，即线粒体钴胺素还原酶缺乏----cblA钴胺素腺苷转移酶缺乏-----cblB由于胞浆和溶酶体钴胺素代谢异常引起的腺苷钴胺素（AdoCbl）和甲基钴胺素（MeCbl）合成缺陷----cblC、cblD和cblF伴有同型半胱氨酸血症，是中国甲基丙二酸血症患者中的常见类型。以cblC型最常见。☆阻断发生在Cbl代谢的早期阶段：C,D,F（1）→腺苷钴胺素（Ado-Cbl）和甲基钴胺素（Me-Cbl）合成缺陷→MMA+同型半胱氨酸血症VitB12代谢障碍：依据VitB12代谢阻断的反应不同，患儿可表现为MMA或同型半脱氨酸血症或两者同时发生。（2）（3）（1）☆阻断发生于较晚阶段或相应的酶蛋白合成障碍：A,B,H（2）→Ado-Cbl缺陷→MMA.E,G（3）→Me-Cbl缺陷→同型半胱氨酸血症MMA同型半胱氨酸血症发病机制尚未完全明确，部分研究指出与下列机制相关：能量代谢不足：抑制线粒体呼吸链中复合体活性。氧化应激：间接抑制Na‘-K’-ATP酶的活性。兴奋性中毒：谷氨酸受体过度的激活。S一腺昔甲硫氨酸活性降低：cblC,cblD,cb1F型。临床表现临床表现各异，往往易于误诊！最常见的症状和体征是反复呕吐、嗜睡、惊厥、运动障碍、智力及肌张力低下。临床表现VitB12有效型：cblC型：最常见，主要表现为巨幼红细胞贫血、生长障碍及神经系统症状。早发型多于1岁内起病，迟发型多在4岁以后出现症状，可合并多系统损害。cblD型:患儿发病较晚，无血液系统异常表现。cblF型：患儿新生儿期出现口腔炎、肌张力低下和面部畸形，部分有血细胞形态异常。临床表现VitB12无效型：新生儿期发病最常见的类型，多由于变位酶缺陷引起。出生时可正常，但迅速进展为嗜睡、呕吐并有脱水，出现代谢性酸中毒、呼吸困难、肌张力低下并发脑病。mut0型患儿比其他类型出现症状更早，80％出生第1周发病。其它：有报道无症状的“良性”甲基丙二酸血症患者。尿中甲基丙二酸排泄量轻度增加，其长期预后以及临床表现型还有待进一步研究。分型（临床分型）维生素B12负荷试验：连续3d肌内注射VitB12：1mg/d，若症状好转，生化异常改善，为有效型。VitB12有效型：cblC、cblD、cblF为VitB12有效型，cblA、cblB型部分有效。VitB12无效型：多由于变位酶缺陷引起。并发症MMA并发症与患病类型、发病年龄以及对维生素B12的反应性有关。muto与cblB型较mut-与cblA并发症更为常见。并发症①神经系统损害，尤其是脑损伤，大多位于双侧苍白球，可表现为惊厥、运动功能障碍以及舞蹈手足徐动症等吲。②智力落后，有报道约50％muto型患儿，25％的cblA和cblB型患儿的IQ80。③生长发育障碍，大多数患儿体格发育落后，尤其是新生儿期发病的患儿和mut一患儿，可见小头畸形。④肝肾损害，部分患儿出现肝脏肿大及肾小管酸中毒、间质性肾炎、慢性肾衰等”。muto和cblB型多见慢性肾衰，其次是cblA，mut-较少见。并发症•⑤血液系统异常，多见巨幼细胞性贫血、粒细胞及血小板减少，严重时出现骨髓抑制。•⑥免疫功能低下，少数患儿易合并皮肤念珠菌感染，常见口角、眼角、会阴部皲裂和红斑，少数合并口炎、舌炎、肠病性肢皮炎等。•⑦其他，患儿可并发肥厚性心肌病或血管损害、急慢性胰腺炎以及骨质疏松。辅助检查一般检查：代谢性酸中毒、乳酸增加、电解质紊乱，白细胞、血红蛋白及血小板减少，血糖降低、血氨升高、尿酮体及尿酸升高，肝肾功能异常等。辅助检查特殊检查:通过气相色谱～质谱(GC-MS)检测尿、血、脑脊液中有机酸和串联质谱(MS／MS)检测血丙酰肉碱(pmpinoylcanIitine，C3)是确诊本症的首选方法。单纯甲基丙二酸血症：尿甲基丙二酸浓度为270～13000mmol／(mol·cr)【正常儿童2mmol／(mol·cr)】；血中甲基丙二酸浓度为220～2900mmol／L(正常O．2mmoI／L)。部分患儿的脑脊液中检测到与血浆等量的甲基丙二酸。甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸血症：血清和尿液同型半胱氨酸测定示浓度增高。辅助检查酶学分析MCM活性检测：在加入0H—Chl(1ug／ml)以及AdoChl(50一100umol/l)的条件下，通过甲基丙二酰CoA到【14C】琥珀酰-CoA的转化，检测MCM活性。钴胺素缺陷定位：通过成纤维细胞摄取【57C0】．氰基钴胺素的研究，及互补实验确定特殊的钻胺素缺陷互补类型。辅助检查脑CT、MRI扫描：对称性基底节损害，以苍白球损害为主，可表现为脑白质脱髓鞘变性、软化、坏死、脑萎缩及腩积水等。病理活检：脑萎缩、弥漫性神经胶质细胞增生、星形细胞变性、脑出血、苍白球坏死、髓鞘化延迟、丘脑及内囊细胞水肿，窄泡形成等。脑电图：MMA伴惊厥：高峰节律紊乱、慢波背景伴痫样放电；无惊厥：为局灶性样放电和慢波背景。动态脑电图监测对评估MMA患儿脑功能、维生素B12疗效，及抗癫疴药物治疗均有意义。辅助检查基因检测基因突变分析是MMA分型最可靠的依据。可以明确分型。分型。鉴别诊断临床表现各异，容易误诊为败血症、脑性瘫痪、血液病等。另外应注意排除新生儿期其它原因引起的酮症酸中毒、钴胺素缺乏和其他原因所致同型半胱氨酸血症。如母亲慢性疾病、营养障碍所致维生素B12、叶酸缺乏，导致继发性甲基丙二酸血症。治疗----急性期补液、纠酸为主，同时应限制蛋白质摄人，供给适当的热量；如出现低血糖，可先行静脉注射葡萄糖1～2g/kg，随后补充10％的葡萄糖溶液；若持续高氨血症(血氨600umol／L)，则需要通过腹透或血液透析去除毒性代谢物；为稳定病情可用左旋肉碱100～300mg／(kg·d)，静滴或口服，VitB121mg／d，肌注，连续3～6d。治疗----长期治疗饮食治疗维生素B12无效型：以饮食治疗为主，天然蛋白质摄入量控制在0.8—1.2g／(kg·d)，蛋白质总摄人量婴幼儿期应保证在2．5～3．og／(kg·d)，儿童30～40g／d，成人50—65g／d，不足部分由特殊奶粉或蛋白粉补充。维生素B12有效型：蛋白饮食限制不需过于严格，尤其对于合并同型半胱氨酸血症患儿。大多数患儿不需要特殊奶粉治疗，对于确实需要者，由于自身蛋氨酸合成障碍，在使用过程中应监测血液中蛋氨酸浓度，以防蛋氨酸缺乏。治疗----长期治疗VitB12：用于Vit12有效型的长期维持治疗，肌内注射1mg，每周1一2次，部分患儿可口服甲基钻胺素500一1000ug／d。肌注较口服更有效。左旋肉碱：促进甲幕丙二酸和酯酰肉碱排泄，增加机体对人然蛋白的耐受性，常用剂量为50～100mg／(kg·d)，急性期可增至300mg／(kg·d)，口服或静脉滴注。甜菜碱：用于合并同型半胱氨酸血症患儿，500～1000mg／d，f_1服。叶酸：用于合并贫血或同型半胱氨酸血症患儿，1O～30mg／d，口服。VitB6：12—30mg/d，口服。治疗----长期治疗氨基甲酰谷氨酸50～100mg／(kg·d)以及苯甲酸钠150—250m/(kg·d)治疗，可改善高氨血症以及高甘氨酸血症。甲硝唑1O～20mg/(kg·d)或新霉素50mg/(kg·d)，可减少肠道细菌产生的丙酸，但长期应用可引起肠道菌群紊乱，应慎用。应急时使用胰岛素或生长激素，可增加蛋白及脂质合成并改善体内代谢。肝、肾移植治疗：对于VitB12无效型且饮食控制治疗效果较差的患者可尝试肝脏移植治疗。肾移植可纠正肾衰在一定程度上减少甲基丙二酸浓度。也有研究认为肝一肾联合移植能优于单独肝移植，但其长期预后及移植存活率仍不确定。预后取决于疾病类型、发病早晚以及治疗的依从性。维生素B12有效型预后较好，其中cblA型预后最好，70％健康生存；维生素B12无效型预后不佳，muto型预后最差，60％死亡，40％发育显著迟缓。新生儿发作型患儿死亡率达80％，迟发型患儿临床进程较稳定且程度较轻。神经功能损害的轻重与高氨血症、代谢性酸中毒等持续时间的长短有关。研究进展近年来，甲基丙二酸血症的诊断越来越早，甲基丙二酸血症患儿预后明显改善，死亡率有所下降。muto型患儿一年生存率由70年代的65％随着诊断技术的提高和新生儿疾病筛查的普及，上升到90年代的90％，五年生存率也由33％上升到80％。患儿死亡年龄平均为2岁(5d～15岁)，总死亡率为36％。鉴于甲基丙二酸血症患儿临床表现各异，且分型诊断较为复杂。故其具体发病机制以及临床诊治方法有待进一步深入研究。病例分享患儿陈昊宇，男，7岁5月，因“精神差5天”入院。临床表现：精神差，发热、咳嗽，气促，精神运动发育落后。抗感染治疗效果欠佳。辅助检查：高血糖，三系减少，高氨血症，头颅MR示双侧大脑半球改变，脑电图异常（烦躁时呈δ优势频率。遗传代谢病疾病筛查：甲基丙二酸血症。血同型半胱氨酸：15.82umol/l（正常）。治疗：维生素B12、左卡尼丁、维生素等对症支持治疗，好转出院。小结甲基丙二酸血症只是众多遗传代谢性疾病的其中一种。遗传代谢性疾病往往表现呈多样性，容易误诊为其它疾病。部分遗传代谢性疾病，如甲基丙二酸血症一些亚型，是可以通过药物及饮食控制的，及早发现、及早治疗对患儿提高生存几率和减少并发症起决定性作用。临床上遇到以下情况，按常规治疗效果不佳，或不能用原有疾病完全解释者，建议行遗传代谢性疾病筛查。THANKYOU!