ICH-Q3D-STEP4-元素杂质指南(中英文)

ICHQ3D元素杂质指南CurrentStep4versiondated16December2014该指南目的是提供一份全球方针来定性和定量限制药品和药品组份中金属杂质。已有ICHQ3A指南将杂质分类为有机杂质、无机杂质和残留溶剂。Q3A和Q3B指南有效地说明了对有机杂质的要求，Q3C阐明了残留溶剂的要求。新指南Q3D将对金属提供类似的说明，金属包括在ICH无机杂质中。GUIDELINEFORELEMENTALIMPURITIESICHHarmonisedGuidelineHavingreachedStep4oftheICHProcessattheICHSteeringCommitteemeetingon12November2014,thisguidelineisrecommendedforadoptiontotheregulatorypartiestoICH.TABLEOFCONTENTS目录1.INTRODUCTION前言2.SCOPE范围3.SAFETYASSESSMENTOFPOTENTIALELEMENTALIMPURITIES潜在元素杂质的安全评估3.1PrinciplesoftheSafetyAssessmentofElementalImpuritiesforOral,ParenteralandInhalationRoutesofAdministration口服、注射和吸入给药中元素杂质安全评估的原则3.2OtherRoutesofAdministration其它给药途径3.3JustificationforElementalImpurityLevelsHigherthananEstablishedPDE元素杂质水平高于已建立的PDE时的论证3.4ParenteralProducts.注射用药4.ELEMENTCLASSIFICATION元素分类5.RISKASSESSMENTANDCONTROLOFELEMENTALIMPURITIES元素杂质的风险评估和控制5.1GeneralPrinciples通用原则5.2PotentialSourcesofElementalImpurities元素杂质的潜在来源5.3IdentificationofPotentialElementalImpurities潜在元素杂质的识别5.4RecommendationsforElementstobe建议中风险评估中考虑的元素ConsideredintheRiskAssessment5.5Evaluation评估5.6SummaryofRiskAssessmentProcess风险评估过程总结5.7SpecialConsiderationsforBiotechnologically-DerivedProducts生物技术衍生产品特殊考虑6.CONTROLOFELEMENTALIMPURITIES元素杂质的控制7.CONVERTINGBETWEENPDESANDCONCENTRATIONLIMITSPDE和关注限度之间的转换8.SPECIATIONANDOTHERCONSIDERATIONS物种形成和其它考虑9.ANALYTICALPROCEDURES分析方法10.LIFECYCLEMANAGEMENT生命周期管理GLOSSARY术语REFERENCES参考文献Appendix1:MethodforEstablishingExposureLimits附录1：建立暴露限度的方法Appendix2:EstablishedPDEsforElementalImpurities附录2：已建立的元素杂质PDEAppendix3:IndividualSafetyAssessments附录3：单独安全评估Appendix4:IllustrativeExamples附录4：举例说明GUIDELINEFORELEMENTALIMPURITIES元素杂质指南Q3D1.INTRODUCTION介绍药品中的元素杂质可能会有几个来源，它们可能是有意加入合成反应的催化剂的残留，也可能是作为杂质出现（例如，通过与工艺设备或容器/密闭系统相互反应，或出现在药品的组分中）。由于元素杂质并不给患者提供任何治疗益处，其在药品中的水平应被控制在可接受限度以内。本指南分为三个部分：潜在元素杂质毒性数据的评估、为每个毒性关注元素建立PDE值，以及应用基于风险的方法来控制药品中的元素杂质。如果药品中的元素杂质没有超过PDE阈值的话，申报人不需要根据其工艺能力加严限度。本指南中建立的PDE阈值足以保护所有患者人群的公共健康。在有些情况下，如果毒性阈值以下的元素杂质水平表示出对药品的其它质量属性有影响（例如，对药品降解有催化作用的元素），则可能需要保证一个更低的元素杂质水平。另外，对于具有较高PDE值的元素，可能需要从药品质量的角度，以及要参照的其它指南（例如ICHQ3A）来考虑其它限度。本指南给出一个采用ICHQ9中所述风险管理原则来评估和控制药品中元素杂质的方法。该方法提供了一个基于风险控制策略的平台来限制药品中的元素杂质。2.SCOPE范围本指南适用于新的制剂产品（如ICHQ6A和Q6B定义）和含有已有原料药的新药品。含有纯化后的蛋白质和多肽（包括采用复合或非复合来源生产的蛋白质和多肽）的药品、其衍生物，以及其复方药品（例如，偶合物）在本指南适用范围内。含有合成多肽、多核苷酸和低聚糖的药品也适用本指南。本指南不适用于草药产品、放射性药品、疫苗、细胞代谢物、DNA产品、过敏提取物、细胞、全血、细胞血成分或血液制品，包括血浆和血浆制品、非系统循环用透析液，和用于治疗用途加入的元素。本指南不适用于基于基因（基因治疗）、细胞（细胞治疗）和组织（组织工程）的药品。在有些地区，这些产品是作为先进治疗药品的。本指南不适用于研发的临床研究阶段药品。由于商业过程是在不断发展的，评估新药中可能出现的元素杂质时也可应用本指南中的原则。在本指南由ICH发布后36个月内，不需要对已有产品应用Q3D。3.SAFETYASSESSMENTOFPOTENTIALELEMENTALIMPURITIES潜在元素杂质的安全评估3.1PrinciplesoftheSafetyAssessmentofElementalImpuritiesforOral,ParenteralandInhalationRoutesofAdministration口服、注射和吸入给药途径的元素杂质安全评估原则用于建立各元素杂质的方法在附录1中进行了讨论。在本指南中评估的元素，是通过对科学杂质、政府研发报告和研究、国际法规标准（适用于药品）和指南、以及法规当局研究和评估报告里公众可以获得的数据进行审核得到的。该方法是根据ICHQ3C：残留溶剂中所述的原则制订的。对可以获得的资料进行审核以建立口服、注射和吸入PDE值。为了实用，附录2里表A.2.1中适用于药品的PDE阈值被修约至1位或2位有效数字。附录3包括了一份各元素PDE设定的关键研究识别安全评估总结。对于铱、锇、铑和铷没有足够的数据设定口服给药途径的PDE阈值。这些元素的PDE值是基于其与钯的相似性上建立的。在建立PDE所进行的安全评估中考虑的因素按大致的相关性顺序列出如下：-药品中的元素可能的氧化状态-当其提供可用信息时，人类暴露量和安全数据-最相关的动物研究-给药途径-相关终点在本指南中讨论的有些元素杂质日服用量的标准一般使用最长的动物研究时长来建立PDE值。如果有一个较短的动物研究时长被认为是最为相关的，则在单个安全评估中给出了其理由。相对使用粒子的研究，使用可溶性盐（可获得时）进行的吸入研究优先用于吸入安全性评估和计算吸入PDE值。根据可获得的数据，吸入PDE值是基于局部（喷雾系统）或系统性毒性的。对于为了吸入给药建立的PDE值（适用时，和口服或注射途径），剂量一般统一为24小时7天暴露时长。如果没有数据，和/或有数据但认为不足以用于注射和/或吸入途径的安全评估，则基于口服生物利用度的修正因子用于从口服PDE来推导PDE：?口服生物利用度1%:除以100作为修正因子;?口服生物利用度≥1%and50%:除以10作为修正因子;?口服生物利用度≥50%and90%:除以2作为修正因子；以及?口服生物利用度≥90%:除以1作为修正因子。如果没有口服生物利用度数据或职业吸入暴露限，则在根据口服PDE值计算出PDE值后除以修正因子100（参考文献1）。3.2OtherRoutesofAdministration其它摄入途径PDE是针对口服、注射和吸入给药途径建立的。如果需要其它给药途径的PDE，则可以使用本指南的概念来推导PDE。评估结果可能会升高或降低已建立的PDE值。从一种给药途径推导出另一种给药途径的PDE值的计算过程包括以下：将附录3中的口服PDE作为建立摄入途径特定PDE的起始点。基于科学评价，注射和吸入PDE可能是一个更适当的起始点。评估该元素杂质在通过预定给药途径摄入时是否预期产生局部影响如果预期有局部影响，需要评估是否要对已建立的PDE进行修正考虑预期产生这些影响时的剂量/暴露量，与用于设定已建立的PDE所用的不良反应相比较如果预期没有局部影响，则对于已建立的PDE不需要进行调整如果可以，应评估该元素的通过预定给药途径的生物利用度，并将此与该元素通过已建立PDE的给药途径的生物利用度进行比较如果观察到差异，则可能需要对已建立的PDE值使用校正因子。例如，如果预期有局部影响，如果一种元素的口服生物利用度为50%，一种元素的生物利用度在预定的给药途径为10%，则可以使用5作为校正因子如果提议一种新的给药途径的PDE相对于已建立的PDE有增加，则可能需要考虑对质量属性3.3JustificationforElementalImpurityLevelsHigherthananEstablishedPDE元素杂质水平高于已建立的PDE水平时的论证元素杂质水平高于已建立的PDE时（参见表A.2.1），在特定情况下可能也可以接受。这些情况可能包括但不仅限于以下情形：-间歇给药-短期给药（即，30天或更短）-特定指示（例如，生命威胁、药品供给不足、罕见病）以下提供了使用修正因子的子因子方法（参见2.3）对升高的元素杂质水平进行论证的例子。其它方法也可以用来论证较高的杂质水平。提议任何高于已建立的PDE的杂质水平均需根据各案进行论证。例1：元素X出现在口服药品中。元素X各论见附录3，其NOAEL水平为1.1mg/kg/天。修正因子F1-F5分别设定为5、10、5、1和1。使用附录1中所述的修正因子标准方法，PDE计算如下：修正因子F2（默认=10）可以分成2个子因子，一个作为毒性动力学(TK)，另一个作为毒理动力学，2个因子范围均为1-3.16。采用5天使用血浆半衰期，对于每次一周摄入（-1半衰期）TK调整因子可以降低为1.58，对于每次一个月摄入（-5个半衰期）可以降低为1。通过对F2使用子因子方法，元素X每次一周摄入建议水平可以计算如下：Proposedlevel建议水平=1.1mg/kg/dx50kg/5x(1.6x3.16)x5x1x1=440μg/day为了实用，该值修约为400μg/day。例2：TK调整因子方法可能也适用于未采用修正因子方法建立的元素杂质。对于元素Z，最低风险水平（MRL）为0.02mg/kg/天用以计算口服PDE值。从文献来看，血浆半衰期报道为4天。该元素是口服给药中的一个杂质，药品每三周给药一次（-5个半衰期）。使用一级动力学，已建立的PDE为1000μg/天修正如下：Proposedlevel提议的水平=0.02mg/kg/dx50kg/1/3.16=3.16mg/day为实用起见，该值修约为3000μg/天。3.4ParenteralProducts注射用药注射用药如果最大日给药体积达到2L，则可以使用最大日给药体积来计算PDE的允许浓度。对于日剂量在标签上注明和/或临床确定的药品，可以超过2L（例如，生理盐水、葡萄糖、总