医学遗传学笔记

医学遗传学风水整理-1-共35页医学遗传学Medicalgenetics第一章绪论遗传现象(遗传基础问题)先天禀赋、其子类父、男女同姓、其生不蕃；一母生九子、连娘十个样。古希脂亚里斯多德——“类生类”。英皇维多利亚家族(XR)，皇室病——即血友病。遗传与变异1、遗传：亲代将自己的特性相对稳定的传给子代。2、变异：即子代与亲代不同之处。3、遗传与变异的关系：遗传是稳定的，遗传保证了生物物种的稳定和种族的延续，变异为遗传提供了新的材料，使生物物种得以进化，它们既对立又统一。健康：指受遗传结构控制的代谢方式与人体环境保持平衡。健康：机体代谢与周围环境保持平衡受遗传控制疾病：由于遗传结构缺陷或环境的显著改变，打破平衡。疾病：代谢异常或环境改变打破平衡——遗传缺陷转基因：从基因库中筛选“目的”基因，以分子克隆方法扩增、鉴定以及转移到不具该基因的细胞、组织和整合到植物中去，并能在相应的部位表达出目的基因产物，即转基因技术。转基因动物：携带外源基因，并将外源基因遗传给子代的动物，又能在这些动物体内检查到相应的基因产物或相应症状，这类动物就是转基因动物。转基因技术本质上是DNA重组技术；而“克隆”实际上是无性繁殖。医学遗传学的任务（临床层次）：在于揭示各种遗传性疾病的传递规律、发病机制、诊断和防治措施；遗传医学则为遗传病患者提供临床服务，包括：遗传病的诊断，治疗、筛选、预防、咨询、随访等。21世纪医学遗传学研究的重点（研究层次）：将是多基因复杂病和癌肿，因为随着人类基因组测序的完成，所有的单基因病的致病基因必将全部得到鉴定。发展史1859报道第一例先天性代谢病1866分离律、自由组合律Mendel1869首次分离DNAMiescher1903遗传因子在染色体上Sutton&Boveri1909遗传因子改称“基因”Johannsen1910连锁与互换定律Morgan1944证明DNA是遗传物质Avery1953DNA双螺旋结构Watson&Crick1956确定人体细胞染色体数为46条蒋有兴Levan1966阐明DNA遗传密码Nirenberg,Ochoa，Khorana1970试管内合成基因Khorana1972DNA克隆技术1975DNA测序1985PCR技术1990临床基因治疗1991人类基因组研究15年规划启动1994人类基因内阻连锁图1998人类基因组物理图2000人类基因组序列工作草图2001人类基因组94％序列草图作出初步分析2003人类基因组测序完成：即“人类基因组计划”（HGP）。非编码DNA序列的生物系意义（最高层次）：2001年人类基因组测序测得DNA94%的序列，其中只有3万—4万个基因编码Pr，仅占整个DNA序列1.1%—1.4%，还有大量的非编码的DNA序列，有何生物意义，这将是21世纪医学遗传学面对的黑洞。人类基因组—生命的“天书”揭密，将使21世纪的医学发生革命性变化，随着个体化基因组医学、基因组的揭密，基因芯片的临床应用，将使每个人的DNA序列都得到测定，因此，临床医生可以根据每个人的生物学密码，制定个人特异的治疗方案。人类基因组学的研究，将破译DNA序列中蕴藏的全部信息，揭示人体生理和病理过程的分子基础，并逐步认识生命的起源、进化、遗传、发育、衰老以及死亡的本质，为人类疾病的预测、诊断、预防和治疗提供最为合理和有效的方法和途径。最新分析报告基因组序列共包含28.5亿个核苷酸，涵盖了99％以上的常染色质基因组序列；准确率为99.999％，误差小于1/10万分之一的精确版人类基因组图谱，也就是说误差率只有1/10万，比最初制订的目标精确了10倍。进一步纠正蛋白编码基因的数量，仅为2万～2.5万个，而非原先估计的3万～3.5万个。人类基因组有19599个已经获得确定的蛋白编码基因，另外还有2188段可能为蛋白编码基因的DNA序列。人类基因重复片段高达5.3％，覆盖了5.3％的人类基因组。IHGSC所完成的测序工作不仅完整而且精确。该基因组序列的资料已于2003年4月被载入免费公用数据库。基因组医学的未来在5～10年内，常规的基因诊断将能够预测个体对某些常见疾病和遗传性癌症的易感风险；在5～10年内，对肿瘤特征的基因诊断将能够对许多癌症作早期诊断；在10～20年内，安全的基因治疗将成为对某些遗传病的有效治疗手段；在10～20年内，安全的基因疫苗将成为对某些癌症的有效治疗手段；在10～20年内，针对特定病原生物基因组的基因疫苗将会普遍用于预防；在10～20年内，针对个体基因型的特异、高效、低毒性的基因药物将会广泛使用；在50年内，人类许多疾病发生、发展的分子机理将会阐明，并能够在疾病症状出现前或早期在基因水平上得以诊断和治疗；在50年内，与许多复杂性疾病发生、发展相关的基因变异及其环境的诱导作用将会阐明，并能够通过改变生活习惯和改进环境条件来降低患病风险，使得对这些疾病的预防成为可能。到2050年，一个较全面、完整的以基因组为基础医疗实践和卫生保健体系将有可能在各个国家成为标准和规范应用。医学遗传学风水整理-2-共35页第二章人类基因遗传病概述一、基本概念1、遗传性疾病（HD）指生殖C或受精卵遗传物质发生改变所致疾病；或凡是由于遗传物质基础即基因发生了改变所引起的疾病。2、先天性疾病（CD）凡是出生以前就已经形成的疾病，说明胚胎期就已经发生了病理改变，包括大部分遗传病。3、HD与CD的关系：遗传性疾病并不都是先天的，如：秃头（AD）、痛风、舞蹈病（AD）、高血压、精神分裂症。又如小脑运动失调35～40岁发病（AD）。同样，先天性疾病并不都是遗传病，如疯诊病毒引起的先天聋哑、心脏病、白内障，它们并不遗传。二、遗传病的特点1、垂直传递（传播方式）：即上下代之间按一定的方式垂直传递，不会呈“水平方式”传递，不会延伸至无亲缘关系的个体。2、遗传物质的突变引起。3、先天性（指由生殖C带来）即“先天禀赋”或生来就有的特性。4、家族性。5、终生性。6、患者与亲代之间有一定比例。三、遗传病的分类按遗传病的传递方式和遗传物质改变的程度可分为：基因病和染色体病。(一)、单基因病：一对染色体上单个基因或一对等位基因发生突变所致，该类疾病病种多，群体发病率低（1‰—1/10000），家族发病高，患者同胞发病率为1/4或1/2，与亲属级别无关。分为：①AD常显②AR常隐③XD伴X显④XR伴X隐（5Y）(二)、多基因遗传病指两对以上基因和多种环境因素共同作用引起的遗传病。群体发病率高，患者后代发病率低，一般在0.1—1%，且与亲属级别有关，如先天畸形、高血压、动脉粥样硬化、糖尿病、哮喘、自身免疫性疾病、老年痴呆、癫痫、精神分裂症、类风显性关节炎，智能发育不全等。(三)、染色体病指由于染色体异常（畸变）所致的疾病，占遗传病的总数10%。包括：①染色体结构异常，②染色体数目异常。(四)、体C遗传病发生在特异的体C中，体C的基因突变是此类疾病的基础，如恶性肿瘤、白血病；自身免疫缺陷等经典的遗传病不包括这类遗传病。(五)、线粒体遗传病线粒体是半自主性细胞器，是核以外唯一含有DNA的细胞器，具有自己的Pr翻译系统和遗传密码，这类疾病很少。遗传病的研究方法一、家系调查根据其具有家族倾向和垂直传递的特点，通过对患者及其亲属的调查，并与群体发病率比较，确定是否与遗传有关。二、系谱分析对某些单基因遗传病先证者家系进行追溯，对其家庭成员进行记录，绘成系谱图，再进行分析，按传递规律判断属何种遗传病。三、核型分析（细胞学检查）1、染色体常规核型分析2、显带核型分析四、分子生物学技术（基因诊断和治疗）即基因测序、定位。医学遗传学分科1、细胞遗传学2、生化遗传学3、分子遗传学4、药物遗传学5、免疫遗传学6、行为遗传学7、生态遗传学8、辐射遗传学9、体C遗传学10、癌肿遗传学11、群体遗传学12、遗传流行病学13、临床遗传学14、基因组学15、基因工程16生殖遗传学17、优生学基因的概念基因是DNA分子的功能片断，或DNA分子中碱基的排列顺序，也即遗传信息的基本单位，或称遗传物质的基本单位。现代遗传学认为：基因是决定一定功能产物的DNA序列，这种功能产物主要是RNA和蛋白质，它决定细内RNA和Pr（包括酶分子）等的合成，从而决定生物的遗传性状，总之：基因是具有特定“遗传效应”的DNA片段。基因的特性从分子水平理解基因有三个基体特征：1、可以自我复制2、决定性状3、可以突变NNNHNNH2腺嘌呤(adenine,A)NNHNHNNH2O鸟嘌呤(guanine,G)胸腺嘧啶(thymine,T)NHNHOOCH3胞嘧啶(cytosine,C)NNHNH2O医学遗传学风水整理-3-共35页DNA双螺旋结构模型要点（Watson,Crick,1953）磷酸-脱氧核糖骨架在外侧，螺旋直径为2nm。大沟(majorgroove)小沟(minorgroove)。两链间碱基通过氢键配对（A=T;GC）；碱基对垂直螺旋轴居双螺旋内側。螺距3.4nm，10bp/圈氢键维持双链横向稳定性，碱基堆积力维持双链纵向稳定性。基因的化学本质——DNA分子一、DNA分子组成三大基本成分：即磷酸（P）、脱氧核糖、含N碱基。碱基：腺嘌呤（A）、鸟嘌呤（G）、胞嘧呤（C）、胸腺嘧呤（T）四种脱氧核苷酸：脱氧腺嘌呤核苷酸——dAMP脱氧鸟嘌呤核苷酸——dGMP脱氧胞嘧呤核苷酸——dCMP脱氧胸腺嘧呤核苷酸——dTMP两个单核苷酸之间由3’、5’磷酸二酯键相连多核苷酸链：核苷酸之间以磷酸二酯键连接形成多核苷酸链，即核酸。二、DNA的分子结构模型（双螺旋模型）Watson和Crick1953年提出“双螺旋模型”。1、每个DNA分子是由两条互相缠绕，且方向相反的多核苷酸长链组成，脱氧核糖和P在两条链外侧，碱基在内。2、两条链上的单核苷酸是相对的，相对的核苷酸中碱基按互补原则配对，中间以氢链结合：A＝T、T＝A、C≡G、G≡C。这里：A+G＝T+C3、两条互补链并不是呈直线排列，而是缠绕一“轴向”盘旋成双股螺旋分子，P和糖是DNA分子的骨架。基因组的概念：1、是人体所有遗传信息的总和2、包括核基因组和线粒体基因组3、人类体细胞含有2个基因组，即23条染色体为一个基因组。父源一组、母源一组人类基因的结构特点基因的分类：人类基因或基因组中的功能序列可分为四大类：1、单一基因（solitarygene)【又称单一序列】指人的基因中25%-50%蛋白质基因在单倍体基因组中只有一份2、基因家族(genefamily):指有许多基因是重复的多拷贝,这一部分基因属于两个或更多个相似基因的家族或指许多功能相似的基因成簇或分散在基因组中，这些具有相似功能的基因称“基因族”，或“多基因家族”。多基因家族：指由一个祖先基因经过重复和变异所产生的一组来源相同、结构相似、功能相关的基因。①一个基因多次拷贝：序列高度同源，成簇排列在同一条染色体上，形成一个基因簇，这些基因可能同时发挥作用，或在不同发育阶段表达，这一类基因主要编码rRNA和tRNA。②基因超家族：不同基因成簇地分布在几条染体上，这些基因序列不同，但编码功能相似，即编码同一类的蛋白质。如血红Pr基因家族，α—珠Pr基因家族：β—珠Pr基因家族。3、拟基因：又称假基因，是一种畸变基因，由功能正常基因发生突变,插入导致不能表达而形成，或指有些基因的结构与有功能的基因相似，但不能表达。原因：这些基因起初可能是有功能的，但在复制时，编码序列或调控元件发生突变，或是插入了mRNA逆转录的cDNA，缺少基因表达所需的启动子序列，因此变成了无功能的基因。4、串联重复基因：其基因组成是呈串联重复排列：即重复多拷贝序列或称高度重复序列如：45SrRNA,5SrRNA,tRNA,组蛋白基因等；人类基因组中合成45SrRNA.5srRNA、各种tRNA的基因和控制组蛋白的基因；这些基因是呈串联重复排列的，基因的每个拷贝几乎完全相同，但在基因间的间隔DNA相差很大。医学遗传学风水整理-4-共35页反向重复序列（invertedrepeats)：指两个顺序相同的互补拷贝在DNA链上呈反向排列；