TGF-beta-smad信号通路的传导

TGF-β/smad信号通路的传导信号通路在传导中的3个主要步骤1、TGF-β与细胞表面受体结合，形成异源三聚体2、异源三聚体通过激活R-smad蛋白，将信号传导至胞浆内3、R-smad与Co-smad结合后，转移至细胞核，与靶基因结合，调节蛋白合成TGF-β的分子结构和生物特性TGF-β-------(transforminggrowthfactorbeta,转化生长因子-beta)是一种多向性、多效性的细胞因子，以自分泌或旁分泌的方式通过细胞表面的受体信号转导途径调节细胞的增殖、分化、凋亡，对细胞外基质的合成、创伤的修复、免疫功能等有重要的调节作用。成熟的TGF-β是通过二硫键连接而成的分子量为25×10³的同质二聚体。转化生长因子超家族TGF-β活化素骨形成蛋白TGF-β有三种同分异构体TGF-β1-----在肾脏的表达最多，分布于肾小球、肾小管，活性最强。TGF-β2-----只表达与肾小球旁器。TGF-β3-----分布于TGF-β1相似，但数量较少。TGF-β的储存及激活新合成的TGF-β以非共价键与潜活性相关蛋白（LAP）形成没有活性的休眠复合体，储存在血小板的α颗粒中。在强酸、强碱、高温、纤溶酶、组织蛋白酶作用下，TGF-β脱去LAP而活化,与靶细胞膜上的受体结合，从而发挥生物效应。TGF-β受体几乎所有的组织细胞都有TGF-β受体。目前已知的受体分三型，分别为：Ⅰ型（TβR-Ⅰ）、Ⅱ型（TβR-Ⅱ）、Ⅲ型（TβR-Ⅲ）其中，Ⅰ型和Ⅱ型受体参与信号的转导，III型受体不直接参与信号转导。Ⅰ型受体（TβR-Ⅰ）具有细胞外区、跨膜区、胞浆内区。分子结构：其结构为单次跨膜的丝苏氨酸蛋白激酶受体，具有丝苏氨酸蛋激酶活性。特点：在I型受体的激酶结构域N端和细胞膜之间，存在一个高度保守的GS区，它是受体激酶活性作用区，可被II型受体磷酸化。Ⅰ型受体结构示意图胞浆外区跨膜区胞浆内区GS区：高度保守，其丝氨酸基续可被II型受体磷酸化，再作用于I型受体。N端Ⅱ型受体Ⅱ型受体与Ⅰ型受体结构相似，但没有GS区。可与TGF-β直接结合，在胞内羟基端有一个富含丝苏氨酸残基短尾。II型受体结构示意图胞浆外区跨膜区胞浆内区胞内羟基端有一个富含丝苏氨酸残基短尾。N端只有在I型和II型受体在细胞膜共同表达的情况下，才能使细胞外信号转导至细胞内。原因：1、I型受体可以激活smads，但不能与TGF-β直接结合。2、II型受体可以与TGF-β结合，但不能激活smads。I型受体和II型受体共同将胞外信号转导至细胞内TGF-β与II型受体结合II型受体被活化活化的II型受体募集并结合I型受体，形成II型受体-配体-I型受体的异源三聚体，使其GS区被磷酸化活化的II型受体使smad蛋白磷酸化，从而将信号转导至细胞内。示意图休眠复合体被激活的TGF-βII型受体-配体-I型受体异源三聚体Smads蛋白定义：是指参与TGF-β细胞内信号传导的，不同动物和人的相关蛋白统一命为SMAD信号蛋白。作用：它是TGF-β受体作用的直接底物，是将配体与受体作用的信号由胞浆传导至细胞核的中介分子。分类：目前有9种smads，可分为3类。SMAD蛋白家族SMAD蛋白家族受体调节型SMAD蛋白Receptorregulatesmad共同调节型smad蛋白Commonmediatorsmad抑制型smad蛋白InhabitorysmadSmad2、smad3Smad1、smad5smad8、smad9smad4Smad6、smad7红色标记者为参与TGF-β信号传导的smad蛋白。受体调节型Smad蛋白（R-smad）包括Smad2、Smad3.R-smad结构：包括N端的MH1区、C端的MH2区及两者之间的连接区（linker）。其中N端还有核酸定位样序列（NLS）基序；C端具有丝氨酸基序（SSXS）。NLS：是smad向细胞核转移，与相应靶基因结合。N端C端SSXS：可以被受体磷酸化而被活化。未活化的R-SMAD：MH1区及MH2区相互抑制，不能发挥生物学效应。活化后的R-SMAD：MH1区：核酸定位样序列使smad蛋白向细胞核转移，并与相应的靶基因结合；MH2区：SSXS被磷酸化后，可解除MH1区和MH2区的相互抑制；可以与其他的smad蛋白、DNA结合蛋白、协同转录活化因子结合，具有转录活化作用。共同调节型SMAD蛋白（Co-smad）目前在脊髓动物中只有smad4属于Co-smad。结构：与R-smad基本相似，但缺乏丝氨酸基序。功能：不能与受体结合，也不能被磷酸化，但是能稳定smad低聚体的结构，使smad复合物保持有效的转录活性。Smad4的作用：协助活化的R-smad向核转移，保持其转录活性。抑制型SMAD蛋白（I-smad）包括smad6、smad7；功能：阻止受体对R-smad的磷酸化，从而阻断信号传导；原因：I-smad与R-smad结构相似，更有效的结合Ⅰ型受体，从而阻止R-smad与Ⅰ型受体结合。在TGF-β信号通路中，主要是smad7起作用。TGF-β/smad信号通路在糖尿病肾病中的作用1、TGF-β/smad可促使肾小球系膜细胞基质的合成和沉积，进而加速肾小球硬化。①smad2、smad3可使Ⅰ型胶原、Ⅱ型胶原及合成增加；②TGF-β1过度表达可导致肾小球系膜增生、基底膜增厚，出现肾小球硬化。2、TGF-β/smad信号通路与肾小球纤维化①高糖、晚期糖基化终产物（ACEs）通过使该通路异常活化，促进肾小管上皮细胞间充质转化（EMT），使其转变为肌成纤维细胞，后者产生过多的细胞外基质，导致肾间质纤维化。②增加基质金属蛋白酶的表达，后者分解Ⅳ型胶原蛋白，破坏肾小管基底膜。TGF-β/smad信号通路与肾细胞凋亡TGF-β通过上调smad7介导足细胞凋亡，促进糖尿病肾病进展。TGF-β/smad信号通路与风湿性疾病TGF-β/smad信号通路系统性硬化①SSc胶原表达增加的具体机制目前不清楚，但是较多研究提示该通路在发生发展中有重要作用；②SSc患者皮肤活检可见smad2、smad3表达增加，smad7表达下调。TGF-β/smad与RARA主要与TNF-α异常表达有关，TGF-β对TNF-α某些生物效应的有放大作用；较多的研究显示TGF-β在RA患者表达增加，但是有关下游smad信号蛋白的研究较少。TGF-β/smad与骨关节炎对骨关节炎的发病具有双重调节作用①TGF-β过低，软骨的修复作用减弱，软骨容易被损伤及丢失；②TGF-β过高，软骨易纤维化，容易使骨赘形成。TGF-β/smad与脊柱关节病目前大量研究均集中在TNF-α，但因为TGF-β与TNF-α、IL-1、IL-2关系密切，以及在炎症和纤维化中的重要作用，越来越受到重视。目前有研究提示AS患者骶髂关节TGF-β、smad3、结缔组织生长因子、Ⅰ胶原、Ⅱ胶原蛋白均比正常组偏高。