紫杉醇安全性评价分析报告

紫杉醇安全性评价分析报告研究背景紫杉醇是从短叶紫衫（红豆杉）树皮中分离提取的具高效抗肿瘤活性的天然植物类药物，是一种新型抗微管药物，可促进微管蛋白聚合，抑制解聚，使微管蛋白保持稳定，作用于细胞G2期和M期，阻滞肿瘤细胞的分裂，并具诱导细胞凋亡及抗血管生成作用。近年来，紫杉醇被证实对卵巢癌、乳腺癌、肺癌、头颈部癌等恶性肿瘤具有确切的疗效。但紫杉醇在杀死肿瘤细胞的同时也能杀伤正常细胞，影响机体的造血系统、消化系统、免疫系统正常功能，引起一系列的不良反应。有效防止不良反应,往往成为保证应用紫杉醇抗肿瘤化学治疗得以继续的关键。为了提高紫杉醇治疗恶性肿瘤的安全性，并使临床上能采取有效防治措施，我们收集并分析本院临床上应用紫杉醇所引起的不良反应，旨在为临床安全用药提供参考依据。一、药品基本情况（一）说明书情况1、适应症卵巢癌和乳腺癌及非小细胞肺癌（NSCLC）的一线和二线治疗。对于头颈癌、食管癌，精原细胞瘤，复发非何金氏淋巴瘤等有一定疗效。2、用法用量为了预防发生过敏反应,在紫杉醇治疗前12小时和6小时均分别口服地塞米松20mg，治疗前30～60分钟肌注或口服苯海拉明50mg,静注西咪替丁300mg或雷尼替丁50mg。单药剂量为135～200mg/m2，在粒细胞集落刺激因子（G-CSF）支持下，剂量可达250mg/m2。将紫杉醇用生理盐水、5%葡萄糖或5%葡萄糖生理盐水稀释成0.3-1.2mg/ml溶液,静滴3小时。联合用药剂量为135～175mg/m2，3～4周重复。3、不良反应（1）过敏反应：发生率为39%，其中严重过敏反应发生率为2%。多数为I型变态反应，表现为支气管痉挛性呼吸困难、荨麻疹和低血压。几乎所有的反应发生在用药后最初的10分钟。（2）骨髓抑制：为主要剂量限制性毒性，表现为中性粒细胞减少，血小板降低少见，一般发生在用药后8～10日，严重中性粒细胞减少发生率为47%，严重的血小板降低发生率为5%。贫血较常见。（3）神经毒性：周围神经病变发生率为62%，最常见的表现为轻度麻木和感觉异常，严重的神经毒性发生率为6%。（4）心血管毒性：可有低血压和无症状的短时间心动过缓。30%有心电图异常改变。（5）肌肉关节疼痛：发生率为55%，发生于四肢关节，发生率和严重程度呈剂量依赖性。（6）胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻和黏膜炎发生率分别为59%，43%和39%，一般为轻和中度。（7）肝脏毒性：为ALT、AST和AKP升高。（8）脱发：发生率为80%。（9）局部反应：输注药物的静脉和药物外渗局部的炎症。4、注意事项（1）为预防有可能发生的过敏反应，紫杉醇治疗前应用地塞米松，苯海拉明和H2受体拮抗剂进行预处理。（2）配制紫杉醇时必须加以注意，宜带手套操作。倘若皮肤接触本品，立即用肥皂彻底清洗皮肤，一旦接触粘膜应用水彻底清洗。（3）静脉注射时一旦药液漏至血管外应立即停止注入，局部冷敷和以1%普鲁卡因局封等相应措施。（4）本品滴注开始1小时内，每15分钟测血压、心率和呼吸一次，注意过敏反应。（5）滴注紫杉醇时应采用非聚氯乙烯材料的输液瓶和输液器，并通过所连接的过滤器，过滤器的微孔膜应小于0.22微米。（6）紫杉醇浓缩注射液在静脉滴注前必须加以稀释，可用生理盐水、5%葡萄糖或5%葡萄糖生理盐水稀释，最后稀释浓度为0.3～1.2mg/ml。（7）本品应在有经验的肿瘤化疗医师指导下使用，患者必须住院，注射本品前须备有抗过敏反应的药物殁相应的抢救器械。5、孕妇及哺乳期妇女用药禁用于怀孕和哺乳妇女。6、儿童用药在儿童中应用的安全性和有效性尚未被确立。（二）生产企业情况二、药品不良反应监测报告数据库情况（一）药品使用信息1、用药原因原患疾病例数构成比（%）食道癌114卵巢癌术后343乳腺癌229右侧鼻咽癌1142、用药剂量：每日所给剂量为，均为超说明书使用。（二）不良反应基本信息1、患者性别和年龄情况：其中男性2例，女性5例。年龄（岁）例数构成比（%）小于180019-4411445-6457265以上1142、不良反应表现和累积系统伤害情况不良反应分类不良反应名称例数胃肠道损害胃肠道反应1皮肤及附件损害过敏性皮疹1其他白细胞减少关节、肌肉酸痛口干53、不良反应发生时间不良反应发生时间（天）例数构成比（%）0343111421143及3以上2294、不良反应结果不良反应结果例数构成比（%）治愈114好转686后遗作用00（三）典型病例情况三、国家不良反应中心通报情况四、相关文献研究情况通过检索CNKI数据库，检索道3172篇，本次调查7例不良反应均有报道。五、药品说明书中相关安全性信息存在的情况无六、分析评价意见及风险控制建议分析评价意见：1、本次研究的7例紫杉醇不良反应，多居中在原患疾病为乳腺癌和卵巢癌，表明紫杉醇目前在临床上多用于乳腺癌、卵巢癌等的治疗。2、本次报道的7例不良反应中，女性占5例（71.4%），占大多数，原因可能是原患疾病多为女性，而年龄多分布于45-64岁，此年龄段的女性正处于即将绝经和绝经期，期间多为乳腺癌和卵巢癌的高发期。3、此次收集的不良反应主要表现为胃肠道反应、过敏性皮疹、白细胞减少、关节肌肉酸痛、口干，分布较均匀，不良反应发生后，经过及时的处理，均有所好转或痊愈，无后遗效应。风险控制建议：紫杉醇不溶于水，临床所用制剂用聚氧乙基代蓖麻油溶解，过敏反应可能与其有关，也可能由组胺释放引起，患者对化疗的紧张心理亦可能导致过敏反应，若仅表现为轻微症状如皮肤潮红、心悸、胸闷，无须停药，减慢滴速，密切观察。但如出现严重反应如呼吸困难、全身荨麻疹、低血压、休克，应停药并予适当处理。应在用药前询问过敏史，有严重过敏史患者不宜再使用紫杉醇化疗，予抗过敏如地塞米松、雷尼替丁、苯海拉明等处理，对患者进行必要的心理疏导，这样可极大程度地减少过敏反应的发生。用药期间需专人床边守护,严密观察生命体征变化,先小剂量滴注行过敏试验,控制输液速度,先慢后快,当患者出现不良反应时,积极采取措施,可将不良反应降低到最低,使化疗顺利完成,延长患者生存期,提高治愈率。白细胞半衰期短，仅为6h，最易受到抑制，故紫杉醇所致骨髓抑制主要表现为白细胞下降，可使患者感染的危险性增加。骨髓抑制受剂量限制，长时间滴注紫杉醇时，白细胞下降十分明显，选择滴注时间为3h，可使患者安全性提高。对上一期化疗出现骨髓抑制的患者，应提前采取预防措施，当前预防与治疗骨髓抑制较有效的方法是皮下注射粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。对严重骨髓抑制者严格执行消毒隔离制度，减少外出活动，避免感染。紫杉醇刺激胃肠道上皮，引起胃肠道黏膜损伤，肠上皮嗜铬细胞释放5-羟色胺（5-HT3），作用于迷走神经的5-HT3受体或刺激呕吐中枢，从而引起呕吐反应，患者过度的紧张、恐惧等心理因素亦可引起消化道反应。消化道反应一般表现为恶心、呕吐，胃纳差、恶心、呕吐、腹泻，多为轻到中度。化疗前使用5-HT3受体拮抗剂阿扎司琼、格拉司琼，加用地塞米松，可减轻消化道症状。5-HT3受体拮抗剂对因化疗所致的急性呕吐效果良好，副作用小。消化道反应严重者应及时补充水、电解质以维持体液平衡。由紫杉醇引起的无症状低血压及心动过缓者予吸氧、卧床休息即可。约11%患者用药后2-3d出现四肢关节和肌肉酸痛，与剂量累积有关，非甾体类加安定类药物可有效缓解疼痛症状。为防治神经毒性，可使用神经生长因子，同时可嘱患者积极活动肢体，按摩肢端。于紫杉醇化疗前后监测肝功能，出现异常及时进行护肝降酶处理，转氨酶轻度升高者不影响下一周期化疗。输注紫杉醇过程中若药液外溢可致局部皮肤红肿、压痛，一旦发生应立即停止输液，局部冷敷并以1%普鲁卡因局部封闭，尽可能行经外周静脉置入中心静脉导管（PICC置管）。脱发是抗肿瘤药物常见的毒性反应之一，大多是暂时性的，一般停药1至2个月后均可生长。临床上使用联合方案较多，含有紫杉醇的主要有TP方案（紫杉醇+铂类）。联合用药时应注意用药顺序，不可随意颠倒，与铂类化疗药联用，应先用紫杉醇，若先用铂类会加重紫杉醇的主要毒性。而与阿霉素或环磷酰胺联合用药,先用阿霉素或环磷酰胺会增加紫杉醇的耐受性，故联合用药时一定要注意用药的先后顺序。使用紫杉醇化疗，有针对性的预防用药，严密监测其不良反应，对所发生的不良反应及时采取适宜的治疗方法，可达到高效低毒的治疗目的。医生在对肿瘤患者给予紫杉醇治疗时，一定要采取合理的防治措施，并对其使用剂量予以科学掌握，且尽量减少在过敏体质患者中的使用率，提高其安全性。