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新活素在ICU/CCU中的应用深圳康哲药业ICU常见心血管疾病类型合并缺血性心脏病患者约占到ICU所有患者的29%•1、具有并发症的急性心梗和不稳定心绞痛•2、合并呼吸困难或者需要血流动力学支持的急性充血性心衰•3、血流不稳定性的心包填塞•4、心源性休克和心脏骤停•5、主动脉夹层动脉瘤•6、高血压危症状•ICU中病患是在其他疾病基础上并发心血管系统问题，其本质问题绝大多数是血流动力学层面ICU/CCU监护中心功能不全和肾功能衰竭是病人死亡和并发症的主要原因。改善患者临床症状、改善患者预后减少并发症的发生、减少严重不良反应ICU/CCU中常见并发症改善心肌功能降低肾损伤治疗策略临床表现治疗策略rhBNP拮抗RAAS系统血流动力学紊乱心脏收缩舒张功能改变肾功能损伤纠正血流动力学改善心功能增加心排量改善肾脏功能扩血管强心利尿急性心衰的救治原则及常规治疗药物改善心衰症状体征纠正血流动力学紊乱排除多于体液保护肾脏功能降低再住院率降低近期和远期死亡率强心剂(西地兰/多巴酚丁胺)利尿剂(速尿)扩血管药(硝酸甘油/硝普钠)√√√√√√−−−−−−−−−−−−√√√√√√救治原则rhBNP新活素重组人脑利钠肽（新活素）•DNA基因重组技术、大肠杆菌为生产菌种制成的冻干粉针剂•32个氨基酸•分子量：3464Da•与内源性脑利钠肽具有相同的氨基酸排序、空间结构和生物活性，因此具有相同的作用机制。新活素-作用机制cGMP新活素中性肽链内切酶GCRARCcGMPGTP选择性的扩张血管、利尿排钠、拮抗神经内分泌、抗心脏重塑、心肌细胞保护PKG-1新活素治疗ADHF的药理机制rhBNPDRIMKRGSSSSGLGFCCSSGSGQVMKVLRRHKPS整合/调节性平衡的血管扩张作用，利尿排钠，降低心脏负荷选择性扩张冠脉血管床，改善缺血状态下心肌的微循环血供显著降低心肌耗氧，无正性肌力和正性心率作用，无致心律失常明显抑制交感神经系统、RAAS的恶性上调迅速纠正血流动力学紊乱，改善呼吸困难，抢救心衰患者生命遏制循环神经内分泌系统过度激活，保护肾脏，改善远期效果扩张肾脏血管，提高肾小球滤过率，增加尿量一、迅速纠正血流动力学紊乱随机双盲对照试验研究*与基线比较P0.01†与基线比较P0.05HRRAPPCWPSVRCISVI对照组(n=4)脑利钠肽(n=12)–60–40–200204060与基线比较的变化(%)*††††16例患者随机分组，连续静脉滴注4小时rhBNP明显扩张冠脉血管给药前基线值脑利钠肽给药后5分钟冠脉内多普勒血流图(n=10)AndrewD.Michaelsetal.Circulation.2003;107:2697-2701二、利钠排尿，对K+及SCr无影响资料来源：MarcusLSetal.Circulation.1996;94:3184-3189.尿钠(mEq/hr)尿量(mL/hr)尿钾(mEq/hr)肌酐清除率(mL/min)0255075100125025507510001234对照脑利钠肽P0.05P0.01ABCD01234对照脑利钠肽对照脑利钠肽对照脑利钠肽P0.05P0.05BNP增加速尿的利尿效果速尿速尿+脑利钠肽BL组：速尿(1mg/kg/h)，IV90minLow组：速尿(1mg/kg/h)＋脑利钠肽(2pmol/kg/min)，IV45min时High组：速尿(1mg/kg/h)＋脑利钠肽(10pmol/kg/min)，IV45min时Rec组：上述连续两种剂量脑利钠肽给药后(90min)肾小球滤过率尿量尿钠排泄脑利钠肽能增强利尿药的利尿排钠作用,而不降低肾小球滤过率三、抑制神经内分泌系统过度激活新活素可显著抑制对肾素、醛固酮、去甲肾上腺素和内皮素-1的过度分泌四、天然抗心脏重塑剂NppbNppbNppbNppbNpr+/+Npr1-/-Npr1-/-Npr1-/-Npr1-/-Npr+/+敲掉小鼠染色体上的BNP基因，与正常小鼠比较，观察心脏的纤维化增生情况。敲掉A受体基因，可观察到心脏肥厚、间质胶原蛋白显著沉淀，并有心肌坏死。图F为镜下放大400倍，出现大块心肌坏死组织。VMAC试验(VasodilatationintheManagementofAcuteCongestiveHeartFailure)急性充血性心力衰竭的扩血管治疗迅速降低肺毛细血管楔压PCWP：肺毛细血管楔压*与对照组比较，P0.05†与硝酸甘油组比较，P0.05对照组硝酸甘油脑利钠肽15min30min*†****††PCWP绝对值(mmHg)1h2h3hBL18202224262830PCWP变化值(mmHg)15min30min1h2h3hBL–10–7–4–1*VMACInvestigators.JAMA.2002;187:1531–1540.PAP=肺动脉压;PVR=肺循环血管阻力BL123–8–7–6–5–4–3–2–1012*†*†*†*†*†收缩期PAP变化(mmHg)时间(h)舒张期PAP变化(mmHg)BL1530123–6–5–4–3–2–101234†††时间(h)*†*†*†平均PAP变化(mmHg)BL13–6–5–4–3–2–10*†*†*†*†*†时间(h)2平均PVR变化(dynes-s-cm-5)BL13–40–30–20–100102030*时间(h)**2迅速降低PAP和PVRVMACInvestigators.JAMA.2002;187:1531–1540.VMAC试验－不良反应不良事件脑利钠肽(n=204)硝酸甘油(n=143)安慰剂(n=142)p值总不良事件36(18%)39(27%)20(14%)0.015头痛11(5%)17(12%)3(2%)0.003不良事件脑利钠肽(n=273)硝酸甘油(n=216)p值总不良事件140(51%)146(68%)0.001头痛21(8%)44(20%)0.001试验期间不良反应发生率：治疗24h内不良反应发生率：脑利钠肽缓解呼吸困难疗效与硝酸甘油相当，但起效速度更快脑利钠肽降低肺毛细血管楔压比硝酸甘油更迅速、更显著低血压发生率与硝酸甘油相当，无硝酸甘油的其它不良反应（头痛）VMAC试验－结论新活素治疗急性失代偿性心力衰竭、慢性心力衰竭急性发作的安全性和疗效的2160例IV期临床试验IV期临床--参与单位八个中心牵头人北京中心（北京、山西、内蒙、新疆）胡大一教授上海中心（上海、合肥）葛均波教授广东中心（广东、广西、海南）林曙光教授东北中心（黑龙江、吉林、辽宁）李为民教授湖南中心赵水平教授浙江中心王建安教授湖北河南中心黄从新教授福建中心浦晓东教授胡大一,等.中华心血管病杂志,2011,39(4),305-308.IV期临床--试验方案组别给药剂量给药时间试验组10.01μg/kg/min24小时试验组20.01μg/kg/min48小时试验组30.015μg/kg/min24小时试验组40.015μg/kg/min48小时用药方法：所有患者均接受常规治疗（包括利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂等），在此基础上，随机分配到各试验组的患者先分别给予负荷剂量（静脉推注3-5min）,再以维持剂量持续给药（持续静脉滴注24或48h）。IV期临床--试验结果2160例疗效评价•患者呼吸困难均显著改善（P0.01）•用药后，PCWP显著降低（P0.05）胡大一,等.中华心血管病杂志,2011,39(4),305-308.NT-proBNP用药24hr降低40.29%LVEF用药30天后+12.08%用药5-7天+76.59%24小时尿量IV期临床--试验结果2160例疗效评价•本研究中，新活素用药24h，87.37%患者全身症状得到缓解胡大一,等.中华心血管病杂志,2011,39(4),305-308.89.42%83.68%87.76%83.88%IV期临床--试验结果2160例安全性评价•低血压总发生率为1.44%；•治疗结束时，0.015μg(24h)组肌酐较基线显著下降；•治疗5-7天后，其他给药组与基线相比，肌酐显著改善（P＜0.05）；胡大一,等.中华心血管病杂志,2011,39(4),305-308.IV期临床--结论新活素•迅速降低患者PCWP，有效改善患者血流动力学；•用药30min起显著缓解呼吸困难，改善全身症状；•与利尿剂合用可显著增加尿量；•显著降低患者NT-proBNP水平，改善治疗及预后；•低血压发生率为1.44%，低于说明书中的1.9%；•不影响患者肾功能，研究观察到降低患者肌酐水平的现象•本研究的患者再住院率及死亡率均低于报道，值得进一步深入探讨。ASCEND-HF试验(AcuteStudyofClinicalEffectivenessofNesiritideinDecompensatedHeartFailure)脑利钠肽治疗急性失代偿性心衰的临床安全性及疗效评价新活素对患者肾功能的影响(ImpactofNesiritideonHealthCareResourcesUtilizationandComplicationsinPatientsWithDecompensatedHeartFailure)脑利钠肽降低慢性心衰病人消耗国家卫生资源的作用N=216,美国国立医院ThomasL,etal.缩短心脏监护时间降低致死性不良反应发生率卫生资源消耗非脑钠肽组(n=108)脑钠肽组(n=108)P值平均住院时间(小时)CCU特护病房105.3±114.382.6±109.40.03不良反应事件发生率(%)房颤38(35)21(19)0.03肾功能不全40(37)27(26)0.04新活素（rhBNP）三大指南权威推荐早期、及时、适量使用，预后更好2007年，美国ADHERE注册研究：ADHERE研究与ASCEND试验均表明ADHF患者早期进行脑利钠肽静脉输注可改善预后，缩短住院时间新活素用法用量•新活素用法用量《急性心力衰竭诊断与治疗指南》推荐：−负荷剂量：1.5μg/kg，3-5分钟缓慢、匀速推注；−维持剂量速率：0.0075-0.015μg/kg/min，一般3天，不超过7天。•给药：先予以负荷剂量，再使用维持剂量•为保证药物稳定性，建议每支新活素单独配制病例简介男性，86岁，主因发烧，伴咳嗽、咳痰、喘息1周，加重1天入院。最高体温38.9℃，咳嗽咳白痰，不易咳出，伴喘息不能平卧，自服头孢呋辛酯及平喘化痰等药物治疗无效入院。查体：T:38.9℃，P:133bpm，R：45次/分，Bp180/50mmHg，端坐位，急性病容，颈静脉怒张，双肺散在干湿罗音，腹部平软无压痛，双下肢轻微水肿。病例简介既往史：高血压病史50年平时血压无法有效控制，服用多种降压药物血压维持在150-180/40-70mmHg；糖尿病史35年，有糖尿病周围血管病变；冠心病陈旧心梗10余年。病例简介治疗：普通病房给予抗感染、利尿、强心、平喘等治疗效果不佳，经无创通气不能改善氧合，不能改善临床症状，转入ICU。诊断：肺感染呼衰心衰肾衰心肾综合征病例简介经利尿治疗后尿量无明显增加，且水肿加重，心衰症状无改善。决定给予血透加血滤治疗。并逐渐增加脱水量。严格限制入量，并加强抗感染及支持治疗。此后症状明显好转。会诊后建议加用新活素1.5ug/kg，后改为0.015ug/kg/min维持泵入。尿量增加。症状改善。此后一直持续维持泵入，后透析频率逐渐减少至1次/周。肾功能和心功能没有进一步恶化。（急性左心衰竭药物治疗—血管扩张药物）rhBNP该药近几年刚应用于临床，属内源性激素物质，与人体内产生的BNP完全相同。国内制剂商品名为新活素，国外同类药名为奈西立肽（nesiritide）。主要药理作用是扩张静脉和动脉（包括冠状动脉），从而降低前、后负荷，在无直接正性肌力作用情况下增加CO，故将其归类为血管扩张剂。实际该药并非单纯的血管扩张剂，而是一种兼具多重作用的治疗药物；可以促进钠的排泄，有中度的利尿作用,但代