药物化学第4章

四川大学郭丽药物化学第四章中枢神经系统药物目录第一节镇静催眠药第二节抗癫痫药第三节抗精神病药第四节抗抑郁药第五节镇痛药第六节神经退行性疾病治疗药第一节镇静催眠药第一节镇静催眠药催眠药和镇静药催眠药:引起类似正常睡眠状态的药物镇静药:使服用者处于安静或思睡状态的药物5催眠、镇静与剂量的关系小剂量镇静中等剂量催眠大剂量深度抑制（麻醉）过量死亡（自杀）抗癫痫6镇静催眠药的分类按化学结构和作用靶点分为：苯二氮䓬类非苯二氮䓬类GABAA受体激动剂巴比妥类药物其他类7地西泮DiazepamNNOCl•安定•苯甲二氮䓬81.结构与命名1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂䓬-2-酮7-chloro-1-3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-oneNNOCl1245792.结构特点苯二氮䓬类•苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核NNOCl12457103.发现-氯氮䓬Chlordiazepoxide，第一个临床治疗神经官能症•如紧张、焦虑和失眠的药物Chlordiazepoxide的结构简化•分子中氧和脒结构，不是活性的必要部分NNOCl12457NNClOHN114.作用靶点中枢的苯二氮䓬受体•分布与中枢抑制性递质γ-氨基丁酸（GABA）的GABAA受体的分布基本一致125.药物作用及特点特点•较好的抗焦虑和镇静催眠作用•安全范围大作用•安定、镇静、催眠、肌内松弛及抗惊厥•主要用于治疗神经官能症几乎已取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物NNOCl12457136.合成147.理化性质水解性15可逆性水解酸性条件下，4,5位间开环中性和碱性条件下，重新环合•4,5位间开环，不影响药物的生物利用度NNOClNOOClNH2H+OH-16针对1,2位水解的研究在7位和1,2位有强的吸电子基团存在时，水解反应几乎都在4,5位上进行（如-NO2或三唑环等）•硝西泮、氯硝西泮、三唑仑等的作用之所以强，可能与此有关NNOCl12457HNNOO2N硝西泮NNClClNN三唑仑178.药物代谢肝脏中进行去甲基（NHCH3）C-3的羟基化羟基代谢产物与葡萄糖醛酸结合排出HNNOClOHNNOCl12457地西泮的代谢途径奥沙西泮葡萄糖醛酸结合物替马西泮葡萄糖醛酸结合物去甲地西泮9.苯二氮䓬类药物的构效关系2010.其他苯二氮䓬类镇静催眠药物NNClOHN氯氮䓬2110.其他苯二氮䓬类镇静催眠药物NNOCl地西泮NNOClOHH替马西泮HNNOClOHH奥沙西泮2210.其他苯二氮䓬类镇静催眠药物NNOClFN氟西泮HNNOClOHHCl劳拉西泮2310.其他苯二氮䓬类镇静催眠药物HNNOO2N硝西泮NNOO2NF氟硝西泮2410.其他苯二氮䓬类镇静催眠药物NNClNNSBr溴替唑仑NNClClNN三唑仑NNClNN艾司唑仑第二节抗癫痫药物抗癫痫药物的作用抗癫痫药物可抑制大脑神经的兴奋性，用于防止和控制癫痫的发作作用通过防止或减轻中枢病灶神经元的过度放电、或提高正常脑组织的兴奋阈从而减弱来自病灶的兴奋扩散，或者通过调节γ-氨基丁酸（gamaaminobutyricacid,GABA）系统，预防和控制癫痫发作。第二节抗癫痫药物分类——按化学结构•酰脲类•苯二氮䓬类•二苯并氮杂䓬类•GABA类似物•脂肪羧酸类•其他类等主要学习内容苯妥英钠sodiumphenytoin卡马西平carbamazepine酰脲类——苯妥英钠5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐（5,5-diphenyl-2,4-imidazolidinedionesodium）又名大伦丁钠（dilantinsodium）具环状酰脲结构二苯并氮䓬类——卡马西平结构与命名•5H-二苯并［b，f］氮杂䓬-5-甲酰胺•5H-dibenzo[b,f]azepine-5-carboxamide结构特点•2个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂䓬类化合物•二个苯环通过烯键相连形成共轭体系•具有尿素的结构卡马西平的代谢葡萄糖醛酸结合物葡萄糖醛酸结合物葡萄糖醛酸结合物卡马西平的合成相关药物10位引入羰基，得到奥卡西平奥卡西平的耐受性更好第三节抗精神病药第三节抗精神病药抗精神病药的作用•在不影响意识清醒的条件下，对重症精神病的症状控制有明显效果，如控制兴奋、躁动、幻觉及妄想等症状。主要用于精神分裂症•也称抗精神分裂症药、强安定药。36作用机制精神分裂症可能与患者脑内DA过多有关HOHONH2•本类药物能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体，减低DA功能37分类—按化学结构1．吩噻嗪类2．噻吨类（硫杂蒽类）3．丁酰苯类4．二苯氮䓬类5．其他类NSClN.HClOFNOHClSNClNN.HCl51038盐酸氯丙嗪ChlorpromazineHydrochlorideNSClN.HCl冬眠灵39结构和命名N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐2-Chloro-N,N-dimethyl-10H-henothazine-10-propanamine.HClNSClN251040三环类抗精神病药物母环吩噻嗪的基本结构及特点•为两个苯环，联结一个含硫和氮原子的主环的三环结构化合物•三环结构不在同一平面•二个苯环沿N-S轴折叠形成平面弯曲角NSClNNSRa41发现抗组织胺药异丙嗪研究中•还具有镇静作用•并能延长大鼠对巴比妥的睡眠时间NSClN256110.HClNSClN256110.HCl•研究构效关系时，发现氯丙嗪（1952），具有很强的抗精神失常作用•为精神病的化学治疗开辟了新的领域42临床应用多方面的药理作用，安定作用较强治疗精神分裂症和狂躁症•亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等NSClN.HCl43合成路线ClNH2ClOOHClNHOOHClNHClNHSNSClNNSClN.HClCu150.C,pH5~6Fe200.CS,I2170.CHCl+NClNaOH,Ullmann44理化性质1．还原性2．鉴别反应NSClN.HCl45还原性苯并噻嗪母环，易被氧化NSRHOONSRO注射液在日光作用下引起变质，pH值下降部分病人用药后在日光强烈照射下发生严重的光化毒反应NSClN.HCl46光化毒反应日光hvH2ONSHOR+2HClNSR+过敏反应H2ONSClRNSClRONSClRNSClR+2H+H2OCl蛋白质-e+e2+NSClRhv47理化性质-鉴别反应A．氧化变色•加硝酸»形成自由基或醌式结构而显红色B．苦味酸盐结晶（mp.175~179℃）NSOHNSOHOH+48体内代谢肝脏：经微粒体药物代谢酶氧化体内代谢极复杂•在尿中存在20多种代谢物•可检测的代谢物有100多种主要有•硫原子氧化•苯核羟化•侧链去N-甲基•侧链的氧化等49NSClOOHNHSClHOONSOONHSClONSONSClHOONSNClNSClHONSClHO3SONSClONHNOHNH2代谢过程50X-线衍射结构测定ABCDChlorpromazine和多巴胺的构象能部分重叠Chlorpromazine多巴胺重叠的优势构象512位的氯原子的作用引起分子不对称性抗精神病作用药物的重要的结构特征•侧链倾斜于含氯原子的苯核失去氯原子则无抗精神病作用52氯丙嗪类的构效关系SNClR硫原子可由-C-或-C-C、-C=C-取代，仍具有抗精神活性。氯原子是活性必要原子。用吸电子基团取代，如-CF3，活性增加3-5倍。也可用-COCH3、-SO2N(CH3)2。侧链可以改变，如用哌嗪替代-N(CH3)2形成新的类型，改变油水分配系数，哌嗪上尚可取代。此氮原子可用-C-替代仍保持药效。53氯丙嗪的衍生物2510NSNO乙酰丙嗪作用弱，但毒性低54氯丙嗪的衍生物氯普噻吨Chlorprothixene(泰尔登)SNClNSClN.HCl55氯丙嗪的衍生物NSCl2510NNOH奋乃静NSCF32510NNOH氟奋乃静NSClN.HCl56氯丙嗪的衍生物NSCF32510NN三氟拉嗪NSSNOO2510NNOH哌泊塞嗪57长效药物利用侧链醇羟基与长链脂肪酸成酯改变药物脂溶性，延长药物作用时间•供肌注的长效药物•特别适用于拒服药、服药不合作以及需要长期治疗的患者如:氟奋乃静NSFFFNNOR第四节抗抑郁药第四节抗抑郁药引起抑郁的原因•神经递质去甲肾上腺素（NE）和（或）5-羟色胺（5-HT）的含量降低及其受体功能低下抗抑郁药的作用•通过调节脑内NE及5-HT的含量，可达到治疗效果抗抑郁药的分类根据药物的作用机制分类单胺氧化酶抑制剂（MAOI）去甲肾上腺素重摄取抑制剂（新三环类）选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SRI）其他类盐酸丙咪嗪imipraminehydrochlorideN,N-二甲基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂䓬-5-丙胺盐酸盐（3-（10,11-dihydro-5H-dibenez[b,f]azepine-5-yl）-N,N-dimethylpropan-1-aminehydrochloride）为去甲肾上腺素重摄取抑制剂作用机制•通过抑制神经末捎对NE和5-TH的再摄取，减少NE和5-HT的氧化脱胺代谢，增加突触间隙的NE和5-HT浓度，促进神经传递丙米嗪的代谢途径氟西汀fluoxetine5-羟色胺重摄取抑制剂（非三环类）•强烈抑制5-TH的再吸收，提高5-TH在突触间隙中的浓度，能明显改善抑郁症状，以及焦虑和睡眠障碍非三环类的抗抑郁药S-异构体的活性较强，临床使用外消旋体氟西汀的合成第五节镇痛药第五节镇痛药疼痛是一种感觉，是人体接受体内外的刺激而产生的一种痛苦的感觉反应解除疼痛的办法•全身麻醉药•局部麻醉药镇痛药的分类解热镇痛药（非甾体抗炎药）麻醉性镇痛药67麻醉性镇痛药(NarcoticAnalgesics)麻醉作用及成瘾性联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物•毒品（吗啡、可卡因、大麻）68分类——作用分类(靶点－受体)阿片受体激动剂阿片受体部分激动剂（混合型激动-拮抗剂）阿片受体拮抗剂69分类——来源分类吗啡类镇痛药（天然）合成镇痛药NONR1NHOHHNR2HOHHR1OOHNHO70合成镇痛药分类NO氨基酮NR1AD哌啶NHOHHABD吗啡喃NR2HOHHRB1AD苯并吗喃ONABCDEC71主要学习内容吗啡盐酸哌替啶OOHNHONOO.HCl72一、吗啡MorphineOOHNHO来自希腊语Morpheus73结构和命名•7,8-二脱氢-4,5a-环氧-17-甲基吗啡喃-3,6a-二醇盐酸盐三水合物•7,8-didehydro-4,5a-epoxy-17-methylmorphinan-3,6a-diolhydrochloridetrihydrateOOHNHO134567891011121314151617.HCl.3H2O74１．吗啡结构特点保留四个双键的氢化菲核（环A、B、C）与菲核环β相稠合的N-甲基哌啶环连接环A与环C的氧桥环A上的一个酚羟基与环C上的醇羟基OOHNHO75１．吗啡结构特点部分氢化菲核五个环组成的刚性分子整个分子呈T型具光学活性、几何异构OOHNHO*****91314762．来源罂粟科（papaveraccae）植物罂粟•未成熟果的浆汁阿片中至少含有25种生物碱•Morphine含量最高，是主要镇痛成分773．理化性质1）酸碱性2）还原性3）脱水及分子重排4）鉴别反应OOHNHO781）酸碱性Morphine为两性物质•pKa(HA)9.9•pKa(HB+)8.0OOHNHO792）还原性含酚及氮杂环•Morphine及其盐类易被氧化•吗啡盐类水溶液放置后，可被氧化变色OOHNHO80氧化产物（光照空气氧化）NOOHHOHN