药物化学第6章

广东药科大学林汉森药物化学第六章循环系统药物重点难点重点：①盐酸普萘洛尔、硝苯地平、盐酸胺碘酮、卡托普利、地高辛、硝酸甘油、洛伐他汀、阿托伐他汀钙、吉非贝齐、氯吡咯雷、利血平的结构、名称、理化性质、代谢、临床应用等有关内容，以及盐酸普萘洛尔、硝苯地平、盐酸胺碘酮、卡托普利、氯沙坦、吉非贝齐、氯吡咯雷的合成方法。②β受体拮抗剂、二氢吡啶钙通道阻滞剂、ACEI、他汀类药物的构效关系；钠、钾通道阻滞剂的化学结构特点；各类调血脂药、抗血栓药的发展现状及作用机制。难点：β受体阻滞剂的分类及二氢吡啶钙通道阻滞剂的立体化学氯沙坦的合成路线；地高辛、洛伐他汀的结构及化学名，羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂的结构特点；抗血栓药的发展现状及作用机制，抗血小板药作用机制。第一节β受体阻断剂目录一、β受体阻断剂（β-AdrenergicBlockers）二、β受体阻断剂结构与活性关系（Structure-activityRelationshipsofβ-adrenergicblockers）b-受体阻滞剂分类①非选择性b-受体阻滞剂：同一剂量对b1和b2-受体产生相似幅度的拮抗作用，如普萘洛尔、纳多洛尔、吲哚洛尔、艾司洛尔②选择性b1受体阻滞剂：如普拉洛尔、美托洛尔和阿替洛尔③非典型的b受体阻滞剂：对α、β都有阻滞作用如拉贝洛尔，卡维地洛一、非选择性b-受体阻滞剂特点：同一剂量对b1和b2-受体产生相似幅度的拮抗作用代表药物：盐酸普萘洛尔盐酸普萘洛尔化学名、性质及代谢化学名为(RS)-1-(甲基乙基氨基)-3-(1-萘氧基)-丙烷-2-醇盐酸盐，(RS)-1-(1-methylethylamino)-3-(1-naphthyloxy)propan-2-olhydrochloride)。propranololhydrochloride对热稳定，对光、酸不稳定，在酸性溶液中，侧链氧化分解。其水溶液与硅钨酸试液反应呈淡红色沉淀。本品在体内代谢生成α-萘酚，再成葡萄糖醛酸排出，亦能经侧链氧化生成α-羟基-3-(1-萘氧基)-丙酸。盐酸普萘洛尔的合成盐酸普萘洛尔的应用心律失常（房性及室性早搏，窦性心动过速）心绞痛（长期服用者，忌突然停药，支气管哮喘者忌用，变异型心绞痛不宜用。治心绞痛时多与硝酸酯类合用）抗高血压（过去常作一线药物使用，现多被长效b-受体阻滞剂所代替）其他非选择性b-受体阻滞剂及构效关系NHCH3OHHCH3ONHHOHCH3CH3用S，CH2或NCH3取代，作用降低可以是苯、萘、杂环、稠环和脂肪性不饱和杂环等，可有甲基、氯、甲氧基、硝基等取代基，2,4-或2,3,6-同时取代时活性最佳以叔丁基和异丙基取代活性最高，烷基碳原子数少于3或N,N-双取代活性下降S构型异构体活性强，R构型异构体活性降低或消失R构型异构体活性强，S构型异构体活性降低或消失二、选择性β1受体阻滞剂普拉洛尔酒石酸美托洛尔醋丁洛尔三、非典型β受体阻滞剂拉贝洛尔卡维地洛labetalolcarvedilol•拉贝洛尔属于苯乙醇胺类，氮原子上有苯烷基取代基，母核是水杨酰胺，它对α1和β受体均有阻滞作用，对突触前α2受体无作用，是一个兼有血管扩张作用的β受体阻滞剂。可用于中度高血压，或用于嗜铬细胞瘤手术前和手术时控制血压以及心律失常。•卡维地洛属于芳氧丙醇胺类，除可用于高血压、不稳定型心绞痛外，最近研究显示，它在治疗充血性心力衰竭方面优于一般的选择性β受体阻滞剂。第二节钙通道阻滞剂目录一、选择性钙通道阻滞剂二、非选择性钙通道阻滞剂一、选择性钙通道阻滞剂1,4-二氢吡啶类钙通道阻滞剂硝苯地平nifedipine(代表药物）硝苯地平化学名、性质、代谢化学名为3,5-二甲基-2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸酯，3,5-dimethyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate光照和氧化剂存在下分别生成两种降解氧化产物口服经胃肠道吸收完全，1~2h内达到血药浓度最大峰值有效作用时间持续12h经肝代谢，80%由肾排泄，代谢物均无活性硝苯地平合成及应用硝苯地平结构含有一个对称二氢吡啶衍生物部分，以邻硝基苯甲醛为原料和二分子乙酰乙酸甲酯和过量氨水在甲醇中进行Hantzsch反应即可得到。本品临床用于轻、中、重度高血压，各型心绞痛等。因能降低后负荷，故对充血性心衰亦有效。硝苯地平现已制成如渗透泵片剂及缓释制剂。尼莫地平C4为手性碳，药品为消旋体。作用于脑血管平滑肌，治疗缺血性脑血管疾病，开辟了脑血管疾病有效的新钙通道阻滞剂。尼卡地平第二代DHP，选择性作用于脑血管，称为脑血管扩张药，用于脑供血不足和老年痴呆。其他二氢吡啶类钙通道阻滞剂•氨氯地平：1990年上市，降压，抗心绞痛，t1/2：35~50h，1次/天，用量小，活性大，起效较慢，但持续时间长，副作用轻。第三代DHP。•尼索地平：1990年上市，主要用于降压和抗心绞痛，作用迅速。氨氯地平尼索地平二氢吡啶类钙拮抗剂构效关系1,4-二氢吡啶环是必需结构，吡啶或六氢吡啶环则无活性，1位N不被取代为佳。2,6-位取代基应为低级烷烃。3,5-位取代基酯基是必要结构，-COCH3，-CN活性降低，硝基则激活钙通道。若C4有手性，立体结构有选择作用。4位取代苯基上邻、间位有吸电子基团时活性较佳。地尔硫䓬•用途：适用于缺血性心脏病、对硝酸酯类无效的绞痛常用显著效果，也用于室性心动过速，无耐药和明显副作用。•治疗轻中度高血压优于硝苯地平，有效率100％，后者78％。苯并硫氮䓬类钙通道阻滞剂苯并硫氮䓬类药物的构效关系人工合成的罂树碱衍生物通过N原子连接两个烷基而成临床使用消旋体，其左旋体(-)是室上性心动过速的首选药，右旋体(+)用于治疗急慢性冠状动脉功能不全引起的心绞痛，可预防心肌梗死，减少心绞痛的发作次数，还可预防阵发性室上性心动过速、早搏、心房颤动等。盐酸维拉帕米苯烷基胺类钙通道阻滞剂氟桂利嗪类（二苯哌嗪类）－选择性作用于脑血管，用于脑血栓、脑中风等普尼拉名类－能扩外周及冠脉血管，用于心绞痛及心肌梗死等NNHNNHFFNHHH桂利嗪氟桂利嗪普尼拉名非选择性钙通道阻滞剂二、非选择性钙通道阻滞剂第三节钠、钾通道阻滞剂一、钠通道阻滞剂二、钾通道阻滞剂钠通道阻滞剂(I类抗心律失常)分类•Ia类：为适度（30%）阻滞钠通道，除抑制钠离子内流外，还能抑制钾通道，延长所有心肌细胞的有效不应期，为广谱抗心律失常药。如：奎尼丁，普鲁卡因胺，丙吡胺。•Ib类：为轻度（10%以下）阻滞钠通道，对钠离子内流抑制作用较弱，属窄谱药，只用于室性心律失常。如：美西律，利多卡因，妥卡尼。•Ic类：为重度（50%以上）阻滞钠通道，抑制钠通道能力最强，能有效地抑制心肌的自律性、传导性，延长有效不应期，在消除折返传导和冲动形成异常方面均有作用，亦属广谱抗心律失常药。如：普罗帕酮，氟卡尼。Ia类钠通道阻滞剂—硫酸奎尼丁NNHHHOCH3OH2SO4H2O224389•金鸡钠树皮中含有的一种生物碱。•构型分别是3R，4S，8R，9S，为右旋体。•奎尼丁分子碱性较强，可制成各种盐类。•用于治疗心房纤颤、阵发性心动过速和心房扑动，作用最强。•缺点：1/3患者发生耳鸣、失听、头痛、偶有晕厥或猝死。2-羟基奎尼丁O-去甲基奎尼丁乙烯基氧化物奎尼丁的代谢反应Ib类钠离子通道阻滞剂—盐酸美西律•1964年发现，原来为局部麻醉药物和抗惊厥药物•1972年发现其抗心律失常作用•对心肌梗死后的心律失常有效，不良反应少•药用外消旋体•用于各种室性心律失常（如早搏、心动过速，或洋地黄中毒、心肌梗死、心脏手术所引起者）美西律的合成路线Ic类钠通道阻滞剂均能有效地抑制心肌的自律性、传导性，延长有效不应期，在消除折返传导和冲动形成异常方面均有作用，亦属广谱抗心律失常药。普罗帕酮氟卡尼二、钾通道阻滞剂钾通道是选择性允许钾离子跨膜通过的离子通道。是目前发现的亚型最多、作用最复杂的一类离子通道。广泛分布于骨骼肌、神经、心脏、血管、气管、胃肠道、血液及腺体等细胞。存在于心肌细胞的电压敏感性钾通道被阻滞时，钾离子外流速率减慢，使心律失常消失，恢复窦心律。钾通道抑制剂很多无机物Cs+（铯），Ba2+，阻滞钾通道后，能致人死亡动物毒素有强大的钾通道抑制作用，如蝎毒、蛇毒、蜂毒盐酸胺碘酮•又名乙胺碘呋酮、胺碘达隆，为苯并呋喃类化合物；•在改造扩冠和解痉药凯林时得到，作用持久，使用较安全；•临床上用于治疗心绞痛,对其他治疗失败的复发性室颤有预防效果，对其他抗心律失常药物治疗无效的顽固性阵发性心动过速有效。钾通道阻滞剂代表药物化学名：(2-{4-[(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)羰基]-2,6-二碘苯氧基}乙基)二乙胺盐酸盐((2-{4-[(2-butyl-1-benzofuran-3-yl)carbonyl]-2,6-diiodophenoxy}ethyl)diethylaminehydrochloride。又名乙胺碘呋酮，胺碘达隆。胺典酮结构中含羰基，加乙醇溶解后，加2,4-二硝基苯肼的高氯酸溶液，反应生成黄色的胺碘酮2,4-二硝基苯腙沉淀，胺碘酮为碘代化合物，加硫酸微热、分解、氧化产生紫色的碘蒸气。本品口服吸收慢，生物利用度也不高，起效极慢，一般在一周左右才出现作用，半衰期长达9.33～44天，分布广泛，可蓄积在多种器官和组织内，主要代谢物为氮上去乙基产物，该代谢易具有相似药理活性。具有广谱抗心律失常作用，可用于其他药物治疗无效的严重心律失常。盐酸胺典酮化学名、性质、代谢及应用盐酸胺典酮的合成第四节血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂目录一、ACE抑制剂二、AngⅡ受体拮抗剂一、血管紧张素转化酶抑制剂根据ACE活性部位的化学结构设计出的ACE抑制剂–可以抑制AngⅡ的生成–减少缓激肽的失活–抗高血压药物合理药物设计的范例血管紧张素转化酶(ACE)关键酶–体内调节血压的肾素-血管紧张素系统453个氨基酸无活性的10肽活性的8肽血管紧张素Ⅱ导致血压上升–强烈的收缩外周小动脉的作用–促进醛固酮的合成和分泌重吸收Na+和水增加了血容量最强的升压活性物质–升压效力比去甲肾上腺素强40～50倍–0.1ppm仍有收缩血管作用血管紧张素Ⅱ对血压的调节作用血管紧张素转化酶抑制剂肾素血管紧张素II受体血压升高阻断阻断阻断血管紧张素II受体拮抗剂血压上升血管收缩或醛固酮分泌血管紧张素原(angiotensinogen)血管紧张素IAng.I血管紧张素转化酶(ACE)缓激肽降解间接引起血压上升血管扩张缓激肽血管紧张素IIAng.II一、ACE抑制剂卡托普利Captopril，开博通，巯甲丙脯酸第一个口服的ACE抑制剂舒张外周血管降低醛固酮分泌–影响钠离子的重吸收–降低血容量的作用NCOOHHSHO二个手性碳原子卡托普利的发现1971年从巴西毒蛇的蛇毒分离纯化出九肽替普罗肽•(Teprotide，SQ20881)•谷-色-脯-精-脯-谷-亮--脯-脯可抑制ACE替普罗肽口服无效从先导物替普罗肽到卡托普利的结构改造过程NOOH脯亮谷脯精脯色谷NOOHOOHONOOHOOHOCH3HNOOHOOHSCH3H替普罗肽Teprotide琥珀酰－L－脯氨酸Succinyl-L-prolineD－甲基琥珀酰－L－脯氨酸D－Methylsuccinyl-L-proline卡托普利Captopril有抑酶活性，但口服无效受羧肽酶A抑制剂研究的启发对酶有特异性抑制作用，但作用很弱结构改造，引入手性碳原子抑酶活性提高15－20倍用对锌离子亲和力更强的巯基代替羧基抑酶活性增强1000倍，且可口服Captopril与ACE相互作用HOTyrNH2H2NNHArgOOGluOOGluOHSerNHNHisNNHHisZn2+HSNOHOOHCH3S1'S2'酰胺的羰基则可和受体形成氢键羧基阳离子对结合酶起重要作