药物化学第7章

大连医科大学甄宇红药物化学第七章消化系统药物重点难点H2受体拮抗剂的构效关系质子泵抑制剂的分类及不可逆性质子泵抑制剂的体内转化第一节抗溃疡药目录一、抗溃疡药物的分类二、H2受体拮抗剂三、质子泵抑制剂一、抗溃疡药物的分类抗酸药：碳酸氢钠，氢氧化铝，氧化镁抑制胃酸分泌药受体拮抗剂抗胆碱能药物：哌仑西平，阿托品H2受体拮抗剂：西咪替丁，雷尼替丁抗胃泌素药：丙谷胺质子泵抑制剂：奥美拉唑黏膜保护药：米索前列醇，枸椽酸铋钾，硫糖铝抗菌药：甲硝唑，克拉霉素，阿莫西林二、H2受体拮抗剂咪唑类：西咪替丁呋喃类：雷尼替丁噻唑类：法莫替丁，尼扎替丁哌啶甲苯醚类：罗沙替丁分类7西咪替丁Cimetidine化学名为N′-甲基-N′′-[2[[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]硫代]-乙基]-N-氰基胍又名甲氰咪呱，泰胃美第一代H2受体拮抗剂1.性质西咪替丁稳定性在过量稀盐酸中，氰基缓慢水解，生成氨甲酰胍；加热进一步水解成胍。鉴别反应与铜离子结合生成蓝灰色沉淀，可与一般胍类化合物相区别。灼烧放出硫化氢，使醋酸铅试纸变黑（含硫化合物的鉴别反应）。92．作用西咪替丁治疗十二指肠溃疡、胃溃疡、上消化道出血，对应激性溃疡也有效。临床应用中发现停药后复发率高，需维持治疗。副作用抗雄性激素作用，长期或用药量较大时可引起男性乳房发育和阳痿等症状，停药后即可消失；细胞色素P450酶抑制剂，能影响许多药物的代谢速率，与口服抗凝剂、解热镇痛药和镇静催眠药等合并用药时需注意。10盐酸雷尼替丁RanitidineHydrochloride化学名为N’-甲基-N-[2[[5-[(二甲氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1,1乙烯二胺盐酸盐甲硝呋胍、呋喃硝胺第二代H2受体拮抗剂为反式异构体，顺式异构体无活性111．理化性质盐酸雷尼替丁鉴别反应灼烧放出硫化氢，使醋酸铅试纸变黑（含硫化合物的鉴别反应）122．作用盐酸雷尼替丁较西咪替丁强5～8倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高；速效和长效；主要用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，反流性食管炎及卓-艾综合征等；本品较西咪替丁副作用小，无后者的抗雄性激素作用；与CYP450的亲和力比西咪替丁弱10倍，不影响地西泮、华法林等的代谢过程。枸橼酸铋雷尼替丁与枸橼酸铋形成的复盐既具有ranitidine抗H2受体的抑制胃酸分泌的作用，又有胶体铋抗幽门螺杆菌和保护胃黏膜的作用生物学特性优于枸橼酸铋和ranitidine的混合物13ranitidinebismuthcitrate14法莫替丁Famotidine第三代H2受体拮抗剂作用比雷尼替丁强6～10倍作用比较：法莫替丁＞雷尼替丁＞西咪替丁15其他H2受体拮抗剂NONOHOHSNNH2NNH2SHNSBrOON罗沙替丁拉夫替丁乙溴替丁结构由三部分组成：碱性芳杂环—易曲挠的四原子链—平面极性基团16H2受体拮抗剂的构效关系三、质子泵抑制剂H+/K+-ATP酶抑制剂作用于胃壁细胞泌酸过程的最后一步作用面广、作用最强、作用专一分类不可性质子泵抑制剂：奥美拉唑、雷贝拉唑可性质子泵抑制剂：瑞伐拉赞（一）不可逆性质子泵抑制剂第一代奥美拉唑、泮托拉唑和兰索拉唑抑酸作用不稳定、半衰期短、起效慢、治愈率和缓解率不稳定；依赖CYP2C19和CYP3A4进行代谢和清除，与其他经该酶代谢和清除的药物有明显的相互作用；第二代雷贝拉唑、埃索美拉唑、艾普拉唑起效更快、抑酸效果更好、作用持久、个体差异少；较少依赖CYP2C19代谢，与其他药物相互作用少18第一代不可逆性质子泵抑制剂奥美拉唑泮托拉唑兰索拉唑1920奥美拉唑Omeprazole化学名为5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基]-1H-苯并咪唑洛塞克，奥克211．光学活性奥美拉唑•亚砜上的硫有手性而具光学活性，药用外消旋体；•S（-）异构体活性强，单用，名为埃索美拉唑（esomeprazole）；•S-异构体代谢速率很慢，生物利用度和血浆浓度比R-型异构体高。S-异构体R-异构体222．代谢奥美拉唑奥美拉唑为前药，在胃壁细胞中转化为活性形式次磺酸和次磺酰胺，与H+/K+-ATP酶通过二硫键共价结合2．代谢奥美拉唑大部分由CYP2C19代谢为苯并咪唑环6位羟化物和两个甲氧基的去甲基代谢物；一部分由CYP3A4代谢为砜；R-型异构体主要由CYP2C19代谢为非活性物质，代谢速率快；S-型异构体更多地由CYP3A4代谢，对CYP2C19依赖性小，且代谢速率很慢，药效比奥美拉唑强而持久。23243．作用机制奥美拉唑不可逆性质子泵抑制剂药物的活性形式与H+/K+-ATP酶以共价键结合形成的酶-抑制剂复合物在酸性条件下很稳定，虽可被谷胱甘肽和半胱氨酸等内源性巯基化合物竞争而复活，但胃壁细胞酸性环境中谷胱甘肽极少，故奥美拉唑对H+/K+-ATP酶表现出持久、不可逆的抑制作用。254．作用奥美拉唑本品主要用于十二指肠溃疡和卓-艾综合征，也可用于胃溃疡和返流性食管炎。本品的活性代谢物能抑制尿素酶的活性，抑制和根除幽门螺杆菌。长期使用，引起胃酸缺乏，会诱发胃窦反馈机制，导致高胃泌素血症；还有可能形成类癌。26第二代不可逆性质子泵抑制剂雷贝拉唑埃索美拉唑艾普拉唑27雷贝拉唑钠rabeprazolesodium化学名为2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠1．代谢雷贝拉唑钠主要经非酶途径代谢，还原为硫醚，进一步转化为硫醚羧酸和硫醚氨酸结合物经尿排泄；少量经CYP3A4氧化为砜、经CYP2C19代谢为去甲基雷贝拉唑282．作用雷贝拉唑钠雷贝拉唑是前药，在体内转化为活性形式；与奥美拉唑相比其抑酸速度快、药效强而持久；适用于胃溃疡、十二指肠溃疡糜烂性胃炎、食管反流疾病以及糜烂性胃-食管反流疾病的维持治疗；具有极强的幽门螺杆菌抑制活性，对尿素酶的抑制作用是现有PPIs中最强的，对幽门螺杆菌的清除率高达90%。2930由吡啶环，甲基亚磺酰基及芳环并咪唑三部分组成不可逆性质子泵抑制剂的构效关系（二）可逆性质子泵抑制剂钾竞争性酸阻滞剂（potassium-competitiveacidblockers，P-CAB）；在酸性环境下，P-CABs立即离子化，通过离子型结合抑制H+/K+-ATP酶，不需要集中于胃壁细胞进行活化，是一类可逆性质子泵抑制剂；具有亲脂性强、碱性弱、解离常数高和在低pH值时稳定的特点。31H+/K+-ATP酶有E1和E2两种可以互相转化的形式。E1型酶的离子结合位点在细胞内的胞浆侧，与H+亲和作用强；E2型的离子结合位点在细胞膜外侧，与K+有很强的亲和力；不可逆性PPI与H+/K+-ATP酶通过二硫键结合，增加离子结合位点的位阻，阻止酶与胞浆内H+或K+结合，使酶不能将H+转运至分泌性微管内；可逆性PPI与E2型酶上K+结合位点以离子键结合，通过抑制K+与酶的结合而抑制胃酸的分泌。32目前唯一用于临床的钾竞争性酸阻滞剂；用于治疗十二指肠溃疡、胃炎和胃溃疡，可明显减少夜间酸突破的发生。33瑞伐拉赞revaprazan第二节止吐药目录一、止吐药分类二、5-HT3受体拮抗剂三、NK1受体拮抗剂36一、止吐药分类多巴胺受体拮抗剂：甲氧氯普胺、多潘立酮、氯丙嗪乙酰胆碱受体拮抗剂：地芬尼多组胺H1受体拮抗剂：苯海拉明5-HT3受体拮抗剂：昂丹司琼NK1受体拮抗剂：阿瑞匹坦37二、5-HT3受体拮抗剂影响呕吐反射弧的5-HT3主要分布在肠道；癌症化疗药物及放射治疗作用于胃肠道的黏膜组织，使胃肠的类嗜铬细胞释放多巴胺及5-HT；5-HT与5-HT3受体结合，通过神经反射，作用于呕吐中枢而引起恶心、呕吐；5-HT3受体拮抗剂可有效地防止癌症放化疗引起的恶心、呕吐。NHNH2HO5-HT38昂丹司琼Ondansetron化学名为2,3-二氢-9-甲基-3-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]-4(1H)-咔唑酮）又名奥丹西隆，枢复宁（Zofran）391．光学活性咔唑环上的3位碳具有手性R型体的活性较大使用外消旋体*402．作用昂丹司琼第一个上市的5-HT3受体拮抗剂类止吐药；为高强度、高选择性的5-HT3受体拮抗剂，对抗癌症放化引起的呕吐优于其他类型的止吐药；治疗癌症病人的恶心、呕吐症状，预防和治疗手术后的恶心和呕吐，辅助癌症病人的药物治疗；无锥体外系反应，毒副作用极小。托烷司琼Tropisetron第二代5-HT3受体拮抗剂；对5-HT3受体双重阻断作用；主要用于癌症放、化疗引起的恶心和呕吐，不引起锥体外系副作用。41NHOONCH342同类药物NNNHONCH3CH3NHONH格拉司琼帕洛诺司琼NOONHONNHNOHCH3CH3NNHOONNHCH3多拉司琼雷莫司琼伊他司琼NHOONCH3托烷司琼43基本药效结构结构由芳环、羰基和碱性中心三部分组成5-HT3受体拮抗剂的构效关系44三、NK1受体拮抗剂神经激肽(NK)家族包含P物质(SP)、神经激肽A和神经激肽BP物质是中枢神经系统最重要的神经递质之一神经激肽受体可分为3种，即NK1受体、NK2受体、NK3受体P物质兴奋NK1受体引起恶心、呕吐NK1受体拮抗剂对化疗引起的急性呕吐作用与5-HT3受体拮抗剂相当，对延迟性呕吐则疗效更优。阿瑞匹坦Aprepitant化学名为5-[2(R)-[1(R)-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)吗啉-4-基甲基]-3,4-二氢-2H-1,2,4-三唑-3-酮451．作用阿瑞匹坦第一个用于临床的NK1受体拮抗剂；用于预防及治疗癌症化疗引起的急性和延迟性呕吐，特别是延迟性呕吐；与5-HT3受体拮抗剂和糖皮质激素类药物合用，与标准疗法（5-HT3受体拮抗剂和糖皮质激素）相比，该疗法完全有效率高出约20%。462．代谢本品主要在肝脏经CYP3A4代谢，少部分由CYP1A2和CYP2C19代谢是CYP3A4的中度抑制剂，会增加经CYP3A4代谢药物的血药浓度，不能与匹莫齐特、特非那定、阿司咪唑等合用是CYP2C9的诱导剂，会导致经此酶代谢的药物血药浓度降低，如雌激素、华法林、甲苯磺丁脲等47福沙吡坦Ｆosaprepitant前药，在体内水解为阿瑞匹坦而具有活性三唑环氮原子上引入磷酰基，可增加aprepitant的水溶性临床应用其二甲葡胺盐48第三节促胃动力药目录一、促胃动力药的分类二、多巴胺D2受体拮抗剂三、5-HT4受体激动剂一、促胃动力药分类（按作用机制）多巴胺D2受体拮抗剂：甲氧氯普胺、多潘立酮5-HT4受体激动剂：西沙必利、莫沙必利非肽类胃动素受体激动剂：红霉素、米坦西诺甲氧氯普胺，多潘立酮也是止吐药促胃动力药分类（按化学结构）苯并咪唑类：多潘立酮苯甲酰胺类：甲氧氯普胺、西沙必利、莫沙必利苯并呋喃酰胺类：普卡必利吲哚烷胺类：替加色罗5253二、多巴胺D2受体拮抗剂苯并咪唑类：多潘立酮苯甲酰胺类：甲氧氯普胺、伊托必利、氯波必利54多潘立酮Domperidone化学名为5-氯-1-[1-[3-(2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)丙基]4-哌啶]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮又名吗丁啉、MotiliumNHNONHNNOCl551．作用多潘立酮较强的外周性多巴胺D2受体拮抗剂；有促进胃动力及止吐作用；用于由胃排空延缓、胃食管返流、慢性胃炎、食道炎引起的消化不良症状，包括恶心、呕吐、嗳气、上腹闷胀、腹痛、腹胀；本品的极性较大，不能透过血脑屏障，较少锥体外系症状。盐酸伊托必利ItoprideHydrochloride化学名为N-[4-[2-（二甲胺基）乙氧基]苯甲基]-3,4-二甲氧基苯甲酰胺盐酸盐又名瑞复啉561．代谢盐酸伊托必利主要经肝脏黄素单氧化酶(FMO)途径代谢发生N-