第15章-活血化瘀药

第15章活血化瘀药药理教研室吴琦要点•掌握活血化瘀药的基本药理作用•掌握丹参、川芎、延胡索、莪术、银杏有效成分、药理作用及其现代应用。•熟悉益母草的药理作用及其现代应用。定义：凡以疏通血脉，祛除血瘀为主，治疗血瘀症的药物称为活血化瘀药。“气血不和，百病乃变化而生”颜德馨：从“血为百病之胎”立法，采用活血化瘀药物来攻克疑难杂证，临床亦多殊功。--《活血化瘀疗法临床实践》主治范围内科之胸、腹、头诸痛，而痛如针刺，痛处固定者；体内之癥瘕积聚；中风后半身不遂，肢体麻木；关节痹痛日久；血证之出血色紫，夹有血块；外伤科之跌扑损伤，瘀肿疼痛，痈肿疮疡等。痛经、闭经、难产、产后恶露不净等妇产科疾患。分类活血止痛药：丹参、川芎、乳香、没药、延胡索等；活血调经药：红花、益母草、桃仁等；破血散结药：莪术、水蛭等。复方：血府逐瘀汤、补阳还五汤、桃核承气汤、丹参饮等血瘀症的病理表现⒈血液方面：血液流变学异常血液有“浓、粘、凝、聚”倾向。⒉血管方面：微循环障碍•微血流缓慢和淤滞,微血管内凝血；微血管变形,管腔缩窄和闭塞;毛细血管通透性增加。⒊心脏方面：心血管功能下降（血流动力学异常）•器官或组织的血流血管阻力血流循环障碍。活血化淤药的主要药理作用⒈改善血液流变性血液流变性异常的病理特点：浓：血液浓缩；黏：血液黏度增加；凝：凝血；聚：红细胞等聚集血液流变性异常的原因：由于微血管内皮细胞损伤和受损细胞释放生物活性物质（组胺、5-HT、缓激肽）等因素。①抑制血小板功能血瘀证患者多伴有血小板聚集性增高、血小板黏附性增高、血小板释放功能增强等表现。药物选择性抑制TXA2合成酶，显著地抑制血小板聚集。活血化瘀药的作用环节：②增强纤溶系统功能；纤溶系统对溶解血栓、维持血液循环有重要作用。药物产生降低血浆纤维蛋白原的作用、提高纤溶系统活性。③调节血液黏稠度可分为“高血液黏度症”和“低血液黏度症”两大类影响血浆黏度的主要因素依次为：胆固醇纤维蛋白原甘油三脂β脂蛋白IgG，IgA白蛋白。④抗凝血；作用显著，如丹参酮ⅡA磺酸钠延长凝血酶原时间等作用。⒉抗血栓形成血栓形成的基本因素•血管壁改变（内皮细胞损伤，抗血栓功能减弱）；•血液成分改变（血小板活化、凝血因子激活、纤维蛋白的形成）；•血流状态改变（血流缓慢或停滞，形成漩涡）是血栓形成的3个基本因素。血栓形成过程动脉管内壁内损伤→血小板黏附（血小板表面活性升高）→ADP、5-HT释放（TXA2和Ca2+促进作用）→血小板聚集（启动凝血因子）→血液凝固（第Ⅷ因子）→纤维蛋白形成（纤溶酶）→血栓形成！！活血化瘀药抗血栓形成的作用环节：•抑制血小板聚集（TXA2）•增加纤溶酶活性（溶解纤维蛋白）⒊改善血流动力学，增加组织器官血流量血流动力学异常即心血管功能障碍①扩张血管②改善心脏功能、增加心排血量③调节心血管的内分泌功能•如血浆一氧化氮(NO)、内皮素(ET)⒋改善微循环（丹参，川芎，当归）微循环障碍时：•毛细血管痉挛•通透性增加•渗出增加，水肿活血化瘀药的作用环节：改善微血管形态，解除痉挛；低毛细血管道透性，减少微血管周围渗血；开放毛细血管，加快微血管中血流；改善红细胞的变形性改善红细胞变形力，降低血浆黏度。⒌其他作用①抗组织损伤缺血损伤时细胞间黏附分子表达上调，促进白细胞黏附和活化，并产生大量的氧自由基以及炎症因子。增强血管内皮生长因子（VEGF）表达，促进新生血管形成，改善局部供血，加速骨折和伤口愈合。②抑制组织异常增生血管平滑肌细胞异常增生是血瘀证常见的病理变化（高血压、动脉硬化）；活血化瘀药具有抑制增生作用；通过抑制胶原合成，促进其分解来抑制组织异常增生（硬皮病，瘢痕组织，肠粘连，盆腔炎）。③镇痛“瘀者不通，不通则痛”血瘀证常见到疼痛症状，具有活血止痛功效的药物具有较强的镇痛作用。丹参•为唇形科植物丹参的干燥根及根茎。•味苦，性微寒，•归心、肝经。•功效：祛瘀止痛，•活血通经，清心除烦。有效成分脂溶性成分：丹参酮，隐丹参酮水溶性成分：丹参素(丹参酸A)等丹酚酸B是水溶性成分中含量最高、活血化瘀活性最强的一种。药理作用与功效主治相关的药理作用•对血液系统、心脑血管系统及组织的修复等作用⒈改善血液流变性①抑制血小板聚集促进解聚，抑制黏附，抑制TXA2合成，提高血小板内cAMP浓度。②抗凝血，促纤溶（丹参酮）•延长凝血酶时间→•激活纤溶酶原→纤溶酶活性增强→纤维蛋白溶解→血栓溶解。③降血脂和抗动脉粥样硬化•降低血浆三酰甘油，缩小主动脉粥样硬化面积及降低主动脉壁的胆固醇含量。⒉抗血栓形成•抗凝血作用；•抑制血小板聚集；•促进纤维蛋白降解；丹参治疗心绞痛、脑缺血与其抗血栓作用密切相关。⒊改善微循环•加快微循环血流，增加流量；•增加毛细血管网开放数；•建立侧支循环；实验显示用丹参治疗后的大白鼠体内血管内皮生长因子的基因有所增加。⒋改善血流动力学扩张血管作用，可使一些重要组织如心肌、脑、肾脏的供血量增加。⒌抗心肌缺血，防治心肌肥厚（需长期使用）①抗心肌缺血•扩张冠脉，冠脉流量增加•减慢心率、减少心肌收缩力、降低心肌耗氧量。•抗脂质过氧化，清除自由基，保护心肌细胞。•调节心肌细胞的能量代谢抑制钙超载；②预防和逆转心肌肥厚拮抗心室重构，抑制心脏局部醛固酮的合成，预防和逆转高血压性左心室肥厚丹参酮ⅡA可以逆转血管紧张素Ⅱ所致的心肌细胞肥大和抑制心肌细胞的凋亡。⒍抗脑缺血•降低脑卒中的发病率、死亡率，改善缺血后脑组织损伤（缺血再灌注损伤）。机理•改善脑组织微循环；•改善血液流变学、抗血栓；•抗脂质过氧化损伤；•抑制兴奋性氨基酸释放等⒎促进组织的修复与再生①抗化学肝损伤、抗肝纤维化。作用环节•促进肝细胞再生及修复；•改善肝内微循环障碍；•清除氧自由基等；②促进骨折愈合增加血供，加速骨痂组织生长，加快成纤维细胞生长成熟变性；注：骨痂形成为骨折修复阶段的特征；骨痂内含有纤维、软骨和骨性成份。③促进皮肤伤口的愈合•丹参酮可改善微循环，增加创面的血管生长因子和成纤维细胞生长因子量；•对烧伤后期残余创面金黄色葡萄球菌感染有良好的抗菌作用，并且可促进创面的愈合。⒏其他作用①改善肾功能②保护肺功能③镇静现代应用⒈冠心病：口服丹参制剂，一个月以上为宜；注射给药，疗效较快。⒉脑缺血、缺血性中风⒊慢性肝炎、肝纤维化。⒋肾衰、肾病综合征⒌其他：病毒性心肌炎、视网膜中央动、静脉栓塞、闭塞性脉管炎、肺心病、消化性溃疡、肠黏连、骨折、经闭痛经等多种疾患等，都有一定疗效。不良反应在4500mg/kg（相当于临床用药剂量的360倍）剂量下，无毒理学意义。过敏反应，甚至过敏性休克。川芎伞形科植物川芎的干燥根茎味辛，性温。归肝、胆、心包经。功效：活血行气、祛风止痛。主治：月经不调，经闭痛经，癥瘕腹痛，胸胁刺痛，跌扑肿痛，头痛，风湿痹痛。主要成分生物碱：如川芎嗪酚性成分：如阿魏酸等挥发油：主要成分为内酯类，藁本内酯等。川芎嗪可通过血脑屏障，阿魏酸可通过胎盘屏障。药理作用⒈对心血管系统的作用（川芎总生物碱、川芎嗪）①扩张血管、降血压扩张冠脉（显著抑制冠脉痉挛）扩张动脉血管（强度为冠脉的3倍）改善微循环障碍：增加微循环的血流速度，增加微血管的开放数目。扩张血管作用与其阻滞α受体、开放小电导钙激活钾通道和ATP敏感型钾通道等有关。②抗心肌缺血特点：保护心肌缺血损伤，提高心肌营养性血流量。主要机制与扩张冠状动脉，降低心肌耗氧量，增强心肌耐缺氧能力，清除氧自由基，保护冠脉内皮，促进心肌细胞能量代谢及钙拮抗作用有关。⒉抗脑缺血川芎嗪能明显改善大脑中动脉栓塞所致脑缺血大鼠的行为障碍，缩小脑缺血区梗死面积，减少脑水肿。•显著增加脑血流量，降低脑血管阻力；•抗缺血再灌注损伤，减少脑组织损伤和脂质过氧化物的增加。•降低细胞内Ca2+的超载，保护脑细胞膜Ca2+-Mg2+-ATP酶活性。⒊抑制血小板聚集和抗血栓有效成分：主要是川芎嗪、阿魏酸、苯酞。主要作用机制：•调节TXA2/PGI2的平衡；•增加血小板cAMP含量；•降低血小板内Ca2+浓度，阻断钙离子对血小板激活。•增强一氧化氮合酶（NOS）的活性，刺激血小板中NO的生成。⒋松弛平滑肌子宫平滑肌解痉（川芎生物碱、阿魏酸、内酯类）与其临床用于调经止痛的用途相关。松弛气管、肺动脉平滑肌防治哮喘的发作。川芎嗪等通过抗炎、抗过敏、阻滞钙通道等发挥作用。⒌其他作用保护化学性肝损伤、肝缺血再灌注损伤；增加肾血流量，减轻肾小球的病理损害和保护肾功能。现代应用⒈冠心病可缓解症状，减少硝酸甘油的用量。(盐酸川芎嗪注射液）⒉血栓闭塞性脉管炎和缺血性脑病⒊泌尿系统疾病可用于治疗慢性肾功能衰竭等疾病。⒋呼吸系统疾病可用于治疗肺心病、肺纤维化、毛细支气管炎、哮喘性支气管炎、支气管哮喘等疾病。此外，川芎及其制剂还可用于治疗高黏血症、突发性耳聋、偏头痛(大川芎片:川芎、天麻)等疾病。不良反应不良反应主要是过敏反应；大剂量川芎可引起剧烈头痛。延胡索为罂粟科植物延胡索的干燥茎块。味辛苦，性温。归肝，脾经功效：活血，利气，止痛有效成分：延胡索主要含生物碱，其中延胡索乙素(消旋四氢巴马汀)、延胡索甲素、延胡索丑素作用强。延胡索乙素是延胡索的主要有效成分，其旋光异构体（左旋四氢巴马汀）也有很好的镇痛效应，名颅通定。药理作用⒈镇痛：有效成分为甲素，乙素，丑素作用强度：乙素丑素甲素特点：作用较吗啡弱（40%）无成瘾性，长期给药后无戒断症状（左旋四氢巴马汀）无明显呼吸抑制无便秘等副作用机理纹状体亮氨酸脑啡肽含量↑抑制脑内多巴胺系统功能(D-受体阻滞)《本草纲目》载本品“专治一身上下诸痛，用之中的，妙不可言”2.镇静、催眠机理：①阻滞脑内DA受体。有效成分：延胡索乙素、丑素3.抗心肌缺血有效成分：延胡索全碱、延胡索乙素等作用：明显增加冠脉流量和心肌营养性血供；扩张外周血管；抑制心肌钙离子内流。《雷公炮炙论》：“心痛欲死，速觅延胡。”4.抗心律失常:阻滞Ca2+5.抗脑缺血：保护缺血再灌流损伤抗脂质过氧化、抗脑细胞Ca2+超载。6.抑制胃酸分泌、抗消化性溃疡：胃液、胃酸、胃蛋白酶分泌量↓现代应用⒈疼痛：如神经痛，月经痛，头痛，内脏疾病疼痛，分娩痛。⒉失眠：临睡前服延胡索乙素100mg（复方酸枣仁胶囊：每粒0.4克，含左旋延胡索乙素60毫克，口服，一次1粒，睡前服）⒊消化道溃疡：如胃，十二指肠溃疡，胃炎等。[复方延胡索氢氧化铝片：海螵蛸（去壳）、延胡索（醋制）、甘草、氢氧化铝组成]⒋冠心病及心律失常、急性心肌梗死等。不良反应眩晕、乏力、恶心等。姜科植物蓬莪术、广西莪术或温郁金的干燥根茎。味辛、苦，性温。功效：破血行气、消积止痛；主治：癥瘕痞块，瘀血经闭，食积胀痛；早期宫颈癌。莪术主要成分含挥发油，其主要成分为多种倍半萜类：莪术酮、莪术醇、莪术二酮、β-榄香烯药理作用⒈抗肿瘤-对多种肿瘤细胞由抑制作用。主要作用机制：直接细胞毒作用。阻滞肿瘤细胞从S期进入G2、M期，抑制其增殖并迅速诱导其凋亡。抑制RNA聚合酶，减少艾氏腹水癌细胞核酸含量。改变癌细胞膜上通道蛋白的通透性，杀死癌细胞。促进细胞免疫和体液免疫，诱发或促进机体对肿瘤的免疫排斥反应⒉抑制血小板聚集、抗血栓促进PGI2合成、减少TXA2生成。⒊镇痛对化学刺激、热刺激所致疼痛均有作用。《日华子本草》云：得酒醋良。醋炙莪术的镇痛作用强而持久。⒋其他作用抗实验性肝损伤；抗应激性胃溃疡。现代应用肿瘤宫颈癌、卵巢癌、恶性淋巴癌、肝癌等多种肿瘤，尤其针对宫颈癌疗效较好。宫颈糜烂莪术挥发油制剂对轻度宫颈糜烂有较好疗效。（莪术油注射液：用于病毒引起的感冒、上呼吸道感染、小儿病毒性肺炎；消化道溃疡，甲型病毒性肝炎，小儿病毒性肠炎及病毒性心肌炎、脑炎等）。不良反应莪术油注射液可发生过敏样反应、皮疹、呼吸困难、过敏性休克，甚至死亡。益母草为唇形科植物益母草的新鲜或干燥地上部分。味苦、辛，性微寒。归肝、心、膀胱经。