学习记忆障碍性疾病一、学习记忆的分类学习:指人和动物通过神经系统接受外界环境信息而影响自身行为的过程记忆:指将获得的信息或经验在脑内编码、巩固、保存和读出的神经过程2(一)记忆的分类陈述性记忆declarativememory;explicitmemory对事实、事件、情景以及它们之间相互关系的记忆,能够用语言来描述,它进入意识系统。非陈述性记忆non-declarativememory;implicitmemory形成或读出不依赖于意识或认知过程,没有意识成分的参与,无法用语言来描述。1、陈述与非陈述性记忆Squire对记忆的分类---根据信息储存与再现的方式3陈述性记忆非陈述性记忆事件事实经典条件反射程序性记忆、技巧和习惯骨骼肌肌肉组织情感反应42、短、长时程记忆按记忆时程的长短---上世纪70年代Gibbs根据雏鸡的一次性被动回避模型提出短时记忆一般指持续数秒至数分钟的记忆,容量有限。可能与神经可塑性有关。如陌生人的手机号码长时记忆持续数小时甚至维持终生的记忆,其容量几乎没有限度。可能涉及脑内新蛋白质的合成,并且与突触传递效能和突触结构的改变有关。如名字,生日5(二)学习的分类非联合型学习联合型学习陈述性记忆(对事实和事件的回忆)陈述性学习程序性记忆程序性学习非陈述性记忆6非联合型学习联合型学习习惯化敏感化经典条件反射操作式条件反射事件与事件之间建立联系刺激和反应之间没有明确联系非伤害性的重复刺激引起习惯化的产生,对刺激反应逐渐减弱伤害性刺激引起突触前易化,使神经递质释放增多7习惯化敏感化条件反射8二、用于研究学习记忆的动物模型线虫果蝇海兔小鼠大鼠雏鸡猴海兔-研究无脊椎动物学习的模型;用于学习和记忆的神经生物学研究线虫果蝇9三、记忆的神经基础(一)记忆的神经回路陈述性记忆需要边缘系统的参与非陈述性记忆以基底神经节为主要环节Papez环路乳头丘脑束穹窿丘脑前核扣带回旁海马回下丘脑乳头体海马1011陈述性记忆回路的三个重要环节1.内侧颞叶(包括嗅皮层、杏仁复合体、海马结构和海马旁回等)2.内侧丘脑(包括背内侧核和前部核团的巨细胞部)3.额叶腹内侧部(包括眶回、内侧前额叶和扣带回)基底前脑胆碱能系统FeelingSensorycortex11大脑皮层尾核苍白球运动系统丘脑边缘系统伏隔核VIPGLuGABAGABADA非陈述性记忆的神经回路---边缘系统及运动系统共同参与信号刺激皮层感觉-颞叶系统兴奋激活尾核新纹状体系统使新纹状体-颞叶前区回路协助锥体运动系统进而引发已学会的运动反应。12(二)学习记忆与突触可塑性突触可塑性:指突触在一定条件下调整功能、改变形态及增减数目的能力,包括传递效能和形态结构的变化它是构成记忆和学习的重要神经化学基础1.LTP(long-termpotention)--突触传递效应的长时程易化特定的频率和强度刺激,可诱导继后的单个测试刺激引起突触传递效应的增强,表现为电位振幅增大和潜伏期缩短,可持续较长时间。2.LTD(long-termdepression)--突触传递效应的长时程抑制突触可塑性的电生理现象:13海马结构1、海马突触可塑性1973年,Bliss和Lomo首先在兔海马齿状回的颗粒细胞记录细胞外场电位,观察群体EPSP、群体峰电位PS的幅值及斜率、潜伏期、持续时间14海马部位的LTP海马通路-三突触联系的回路Schaffer侧支纤维通路通电流记录前穿质纤维通路齿状回苔状纤维通路15长时程增强的机制:1)NMDA受体激活2)钙离子进入突触后膜,激活蛋白激酶:CaMKII、PKC维持:1)突触前2)突触后162、小脑皮层的突触可塑性小脑LTD可能主要与小脑的运动性学习过程有关,起纠正错误的作用平行纤维(blue)爬行纤维通过调节平行纤维向浦肯野细胞输入的强度而修正误差信号颗粒细胞爬行纤维(red)苔状纤维(green)浦肯野细胞17小脑的长时程抑制刺激平行纤维刺激爬行纤维记录浦肯野细胞对刺激平行纤维的反应配对刺激爬行和平行纤维前后的时间同时重复刺激平行纤维和爬行纤维,平行纤维与浦肯野细胞突触连接的LTD18短时记忆与长时记忆是整个记忆过程的不同阶段,具有不同的神经机制短时记忆的形成---对已经存在的前体蛋白进行修饰使突触的传递效能发生改变---神经可塑性长时记忆的形成---新基因的表达和蛋白质的合成引起突触结构或数目的改变,从而使突触的传递效能发生长时程的改变。四、记忆的分子基础19Kandel–海兔Aplysia缩腮模式成功揭示了习惯化和敏感化这一简单的学习形式的突触机制,首次从细胞和分子水平阐明学习和记忆的神经机制20虹管:Siphon腮:Gill喷水缩腮找到了负责虹管的感觉神经元和负责缩腮的运动神经元21SiphonGill习惯化:22SiphonGill习惯化:23习惯化可能作用的部位皮肤感觉神经末梢感觉与运动神经元之间的突触肌肉的反应减弱24海兔细胞水平的习惯化刺激突触前神经元突触后神经元刺激数目1)感觉细胞水平2)突触水平习惯化发生在突触水平,导致突触前神经递质释放降低。3)运动细胞水平25突触效能减弱的机制习惯化的机制突触前感觉神经元末梢递质释放量减少递质释放减少的可能机制可动员的突触囊泡数目减少突触前膜N型Ca2+通道失活26SiphonGill敏感化:27海兔细胞水平的敏感化敏感化:当给与海兔头部短暂电击后,刺激虹管会引发强烈的缩腮反应,导致缩腮反射的敏感化。敏感刺激L29神经元释放神经递质,导致感觉神经元释放更多的神经递质。5-HT28海兔长时敏感化伴随有突触结构的变化敏感化的机制1、感觉神经元突触前活化区数目、范围和囊泡数目增加介导敏感化的中间神经元释放的递质为:5-羟色胺(5-HT)2、感觉神经元突触前的曲张体数目增加,树状突起增加29学习记忆的分子基础•cAMP习惯化和敏感化过程中cAMP的作用是关键性的cAMP信号通路在LTP蛋白合成依赖性时相中起关键性作用•蛋白激酶CaMKII的持续活化对LTP的诱导及维持起重要作用PKA在长时敏化中起重要作用•CREB:cAMP应答元件结合蛋白,影响长时记忆30CREB-PDNA---易化CRE相关基因的转录突触发生结构改变形成新的稳定突触连接cAMP与PKA调节亚基上cAMP位点结合,释放PKA催化亚基cAMP水平升高PKACREB-CBP(CREBbindingprotein)例:cAMP如何介导蛋白合成的长时记忆的形成?入核31Alzheimer’sDisease(AD,阿尔茨海默病)高锟光纤之父里根美国总统撒切尔夫人前英国首相33痴呆(dementia)痴呆:是用来描述疾病引起脑损伤后的一组临床症状。是由于大脑器质性病变造成的进行性智能衰退,智能在达到正常水平以后再出现的进行性衰退.老年痴呆:是指发生在中老年人群中的痴呆性疾病,常见的是:阿尔茨海默病(Alzheimerdisease,AD)血管性痴呆(VascularDementia,VD)34痴呆是由于大脑病变引起的进行性智能衰退AlzheimerdiseaseVascularDementiaOthersCreutzfeldt-JakobLewybodyKuruParkinsonHuntingtonWilsonBinswanger抑郁症充血性心力衰竭肾衰低血糖高血糖甲状腺功能异常结核脑肿瘤酗酒电解质紊乱35AloisAlzheimer:Germanneuropathologistandpsychiatrist1906年,阿尔茨海默首次报告了51岁脑功能渐进性衰退女患者长达4年9个月的观察、诊治以及研究的结果1910年,德国精神病学家克雷皮林在其编撰精神病学教科书之中,把上述病症称为阿尔茨海默病阿尔茨海默病(Alzheimer‘sdisease;AD)是一种以脑组织选择性损害和以神经原纤维缠结和老年斑为脑内病理特征的痴呆性疾病。36患者奥古斯特一.AD的发病率和病理二.AD的分子病理学三.早老素与AD四.ApoE与AD五.影响AD病理进展的其他因素六.AD的治疗37内容基因SAD:SporadicAD散发性ADFAD:FamilialAD;1%;常染色体显性遗传AD与年龄有相关性早发型AD:Early-onsetAlzheimerdisease《65岁迟发型AD:Late-onsetAlzheimerdisease》65岁AD的分类:38AD与年龄有相关性39我国老年痴呆症患者世界最多,60岁及以上人群老年期痴呆患病率为4.2%。患者2/3是女性(一)脑形态学改变肉眼:可见脑组织明显萎缩、重量减轻、脑回变薄、脑沟变宽、变深、脑室扩大。NormalAD40AD特征性病理变化:在显微镜下可见到大量老年斑(senileplaque,SP)和神经原纤维缠结(Neurofibrillarytangle,NFT),体视学方法可发现一些部位有大量的神经元减少(neuronalloss)41AD-transgenicmiceSPNFT老年斑:是一种脑内细胞外的病理改变(β-amyloid)神经原纤维缠结:是神经元内的病理变化(Tau)刚果红硫代黄素S染色42(二)SP和NFT病理改变43BraakandBraak1991A-StageAA-StageBA-StageCNeuropathologicalstagingofADI43NFT-StagesI-II(Entorhinalstages)NFT-StagesIII-IV(Limbicstages)NFT-StagesV-VI(Neocorticalstages)BraakandBraak1991Neurofibrillarytangles=NFTNeuropathologicalstagingofADII44内嗅区皮质、海马CA1区,杏仁核、Meynert基底核等神经元的丧失。轻度AD,内嗅区皮质的第II层已有50%的神经元丧失。严重的AD病人,内嗅区皮质第II层细胞的丧失可达90%。(三)神经细胞的缺失与突触改变体视学观察:一些脑区的神经元总数减少BasalNucleusofMeynert45EntorhinalcortexStratumpyramidaleofCA1TemporalcortexFrontalcortex46Granulovacuolarbodies(粒状空泡小体)形态:小的空泡组成:tubulinandneurofilamentproteinsHiranobodies(平野小体)组成:actin,actininandvinculin(四)其它病理结构47一.AD的发病率和病理二.AD的分子病理学三.早老素与AD四.ApoE与AD五.影响阿尔茨海默病病理进展的其他因素六.AD诊断的研究七.AD治疗48二.AD的分子病理学1、-淀粉样蛋白和老年斑2、Tau和神经原纤维缠结及其病理机制49-淀粉样蛋白老年斑的主要成分是淀粉样物质。它由一种被称为-淀粉样蛋白(-amyloidprotein,A)的多肽构成。该多肽长度为39-43个氨基酸残基不等,呈疏水性。50一)-淀粉样蛋白2.A聚集3.A降解途径4.脑内A增加的原因5.A的神经毒性6.A毒性作用的机制511.A形成APP位于21号染色体,AD脑内APP表达增加1.A形成A来源于其前体蛋白(-amyloidprecursorprotein,APP)52酶剪切NCAPP代谢:53产生A途径:-分泌酶(-secretase)和-分泌酶(-secretase)将APP从A序列的两侧切开,产生的A分泌到细胞外。不产生A途径:-分泌酶(-secretase)将APP从A序列的中间切开,形成约100kD的长的N-端片断,分泌到细胞外,称为分泌性APPβ-secretaseAPPγ-secretaseβ-APPsC99AβAICD671711/713β-分泌酶途径LumenorextracellularCytoplasmTM产生A途径54α-secretaseα-APPsP3γ-secreta