小鼠遗传学及其分类命名

小鼠遗传学及分类命名顾鹏宇2008-8•遗传学基础知识•实验小鼠起源•实验小鼠的分类及其命名•遗传监测•繁育体系分子遗传学•编码特定蛋白产物的DNA序列•基因可能存在可变形式，称为等位基因（allele）基因（GENE）homozygousheterozygoushemizygous等位基因(Alleles)•野生型“wildtype”在自然群体中往往有一种占多数的（因此常被视为正常的）等位基因基因的命名•没有特定的命名体系,因此比较混乱•通过基因功能命名(通常为酶)–Nos2,Sod1•通过基因产物的大小命名–p53,p21•通过表型命名–Apc,Rb,Mom1•同物异名–当基因功能确定后命名常会发生改变–单个基因有多个功能时通常会有多个名字基因型/表型•基因型(Genotype)•狭义=个体特定基因的等位基因组成情况•广义=个体所有基因的整套等位基因(整个遗传背景或基因组)•表型(Phenotype)•狭义=因特定基因的等位基因组成而引起的个体特征•广义=因个体的基因组组成而引起的一系列解剖,生理和行为学等特征小鼠基因组学•人基因组~3billionbp•小鼠基因组~3billionbp•其它模式生物基因组大小–果蝇~140millionbp(21-foldless)–线虫~97millionbp(31-foldless)–酵母~12millionbp(250-foldless)–细菌(E.coli)~5millionbp(600-foldless)小鼠基因组学•小鼠是研究人类基因功能最好的模式动物–C57BL/6,BALB/c,C3H是历史上最常使用的小鼠–C57BL/6,129,FVB最常使用的基因工程小鼠•可获取基因组序列的小鼠品系–C57BL/6(NIHMouseSequencingConsortium)–A/J2,DBA/2,129X1/SvJ,129S1/SvImJ(CeleraGenomics)小鼠基因组学•小鼠基因组大概包含30,000到50,000个不同基因(~2000个每染色体)–至少50%与人类基因同源(相似的序列和功能)–与人类基因同源的小鼠基因的命名Nitricoxidesynthase2•Humangene=NOS2(斜体,全大写)•Mousegene=Nos2(斜体,首字母大写)•Protein=NOS2(正体,全大写)小鼠功能基因组学•基因型驱动的或”正向”基因组学–引入突变(遗产工程)–筛选表型改变–具有人为偏好的特点•表型驱动的或”反向”基因组学–随机突变后观测表型改变或随机引入点突变(byENU)观测表型改变–找出表型相关基因位点–鉴定未知基因,基因功能–需要大量筛选工作实验小鼠起源家鼠起源M.musculus各亚种的地理分布HistoryoftheLaboratoryMouse•1100BC-color-variantmice(China)•1909-firstinbredstrain•1929-TheJacksonLaboratory•1962-nudemouse•1980-firsttransgenicmouse•1989-firstknockoutmouse•1990s-conditional/inducibleknockouts,knock-in,mousegenomeproject•2002-RNAinterferenceknockouts?JonA.Backetal.2000NatureGenetics,vol24,23-25同基因型不同基因型近交系•亚系F1杂合子同源突变近交系同源导入近交系·混合近交系重组近交系/重组同类系Consomic/Conplasticstrain远交系/封闭群根据遗传学分类小鼠品系分类同基因型不同基因型近交系•亚系F1杂合子同源突变近交系同源导入近交系·混合近交系重组近交系/重组同类系Consomic/Conplasticstrain远交系/封闭群根据遗传学分类小鼠品系分类封闭群（远交群）ClosedColonyorOutbredStock•以非近亲交配方式进行繁殖生产的一个实验动物种群，在不从其外部引入新个体的条件下，至少连续繁殖4代以上，封闭群亦称远交群。•Labcode:stocksymble•例如：N:NIH表示由美国国立卫生研究院（N）保持的NIH封闭群小鼠。Lac:LACA表示由英国实验动物中心（Lac）保持的LACA封闭群小鼠。•某些命名较早，又广为人知的封闭群动物，名称与上述规则不一致时，仍可沿用其原来的名称。如：Wistar大鼠封闭群，日本的ddy封闭群小鼠等。同基因型不同基因型近交的结果98.7％homozygosity同基因型不同基因型近交系•亚系F1杂合子同源突变近交系同源导入近交系·混合近交系重组近交系/重组同类系Consomic/Conplasticstrain远交系/封闭群根据遗传学分类小鼠品系分类•近交系：经至少连续20代的全同胞兄妹交配培育而成，品系内所有个体都可追溯到起源于第20代或以后代数的一对共同祖先。•经连续20代以上亲代与子代交配与全同胞兄妹交配有等同效果。近交系Inbredstrain近交系的命名•基于毛色DBA(DiluteBrownnonAgouti,firstinbredmouse)基于起源NZW(NewZealandWhite)基于表型NOD(Non-ObeseDiabetic)其它BALB/c,C57BL,129近交系的命名•1．一般均用一个或几个大写英文字母表示，如A、AE、BA、AKR、DBA、NZB、STAR、NMRT、NYLR、NZBR等•2．有些品系可在大写英文字母间加入一些阿拉拍数字来表示，如C3H、C57BL、C57BR、C57L、CC57W、CC57BR等•3．非正规的命名，如果已广泛为国际所共知者，则可保留沿用，如：“129”、“101”、“615”等近交系代数•近交代数表示，一般是在品系符号后括号里写上代数，并在代数前加写“F”（Filial的缩写），例如A（F78）。•C57BL/6J(F？+10)•C57BL/6JNga(F73+26)同基因型不同基因型近交系•亚系F1杂合子同源突变近交系同源导入近交系·混合近交系重组近交系/重组同类系Consomic/Conplasticstrain远交系/封闭群根据遗传学分类小鼠品系分类亚系的形成•近交系的亚系分化是指一个近交系内各个分支的动物之间，已经发现或十分可能存在遗传差异。通常下述三种情况会发生亚系分化。•a)在兄妹交配代数达40代以前形成的分支（即分支发生于F20到F40之间）；•b)一个分支与其他分支分开繁殖超过100代；•c)已发现一个分支与其他分支存在遗传差异。产生这种差异的原因可能是残留杂合、突变或遗传污染（geneticcontamination）（即一个近交系与非本品系动物之间杂交引起遗传改变）。•由于遗传污染形成的亚系，通常与原品系之间遗传差异较大，因此对这样形成的亚系应重新命名。例如由GLaxo保持的A近交系在发生遗传污染后，重新命名为A2G。亚系的命名•C57BL/6,C57BL/10•C57BL/6J,C57BL/6N•例外BALB/c、C57BR/cd亚系的命名更复杂的亚系命名是通过把实验室代码按顺序写出,不添加斜杠BALB/cByJ,BALB/cAnN,BALB/cJC57BL=parentstraindesignation6JOlaHsdEi=substraindesignation6=linenumberJ=laboratorycodeOla=laboratorycodeHsd=laboratorycodeEi=LaboratorycodeC57BL/6JOlaHsdEi实验室代码由InstituteforLaboratoryAnimalResearch(ILAR)来管理实验室代码InternationalLaboratoryCodeRegistry(LabCodes).环境因素会影响一个品系的特征,所以标明一个品系是从哪来的是很重要的.=codesJ：TheJacksonLaboratoryN：NationalInsititutesofHealthCrl：TheCharlesRiverLaboratoryRik：TheInstituteofPhysicalandChemicalResearch(RIKEN)Reference:SpechtCG,SchoepferR.Deletionofthealpha-synucleinlocusinasubpopulationofC57BL/6Jinbredmice,BMCNeuroscience2001:2:11.亚系提供单位基因型表型C57BL/6JOlaHsdHarlan,Bicester,UKdeletionofthealpha-synuclein(Snca)locusImplicatedintheaetiologyofParkinsonandAlzheimerdiseasesC57BL/6JTheJacksonLaboratoryLocusintactNormalC57BL/6NCharlesRiver,Margate,UKLocusintactNormal近交系亚系之间的差异BALB/c的家谱1932,Snell(addedthe/c),UniversityofTexas???,NCI,Amsterdam1935,F?,Andervont(An),NIH1967,F99,Bailey(By),JAXBALB/cAJcl1951,F72,NIHBALB/cAnN1975,F136,JAXBALB/cByJ1935,F26,SnellmovedtoJAX1961,Bailey,NIH1923,Little&MacDowell,startinbreeding1927,F12,Muller,UniversityofTexas1913,HalseyJ.Baggalbino1973,CIEA,Japan1989,CLEA,Japan免疫反应最强BALB/c亚系的差异SubstrainAnimalProviderGenotypePhenotypeBALB/cByJTheJacksonLaboratoryA278bpsdeletionoftheacyl-CoenzymeAdehydrogenase,shortchain,(Acads)locus●severeorganicaciduria●hypoglycemiaandelevatedurinaryandmusclebutyrylcarnitineconcentrations(after18hrsfasting)BALB/cAnNTheNIHLocusintactNormalBALB/cAJclCLEA,JapanLocusintactNormalReference:ArmstrongDL;MasiowskiML;WoodPA,Pathologiccharacterizationofshort-chainacyl-CoAdehydrogenasedeficiencyinBALB/cByJmice.,AmJMedGenet1993;47(6):884-92同基因型不同基因型近交系•亚系F1杂合子同源突变近交系同源导入近交系·混合近交系重组近交系/重组同类系Consomic/Conplasticstrain远交系/封闭群根据遗传学分类小鼠品系分类F1杂合子(F1Hybrids)•定义:两个不同近交系交配后生产的第一代•优点:基因型和表型一致;杂交优势;可以接受来自双亲品系的器官移植•缺点:不能自我维持品系延续F1杂合子的命名用交配的两个近交系的缩写,先雌鼠后雄鼠再跟一个F1B6CBF1杂合子命名中使用的标准缩写缩写品系缩写品系129P129P3/JLC57L/J129S129S1/SvImJCBAC