2013年6月亚太肝病年会推出HCV蛋白酶抑制剂干扰素利巴韦林

丙型肝炎治疗过程中的不良反应及处理叶继斌13839718349河南省光山县人民医院丙肝的治疗目标治愈：清除/持续抑制体内HCV→获得SVR有效：稳定/减轻肝损害→阻止进展为肝硬化、肝衰竭/HCC改善患者生活质量治疗血清HCVRNA（+）→大于500为治疗绝对指征病毒浓度高（2×106拷贝/ml）→治疗应答低基因1型较基因2型/3型治疗应答差→应治疗治疗对象治疗丙型肝炎治疗基本概念聚乙二醇干扰素＋利巴韦林→丙型肝炎标准抗病毒治疗约96%病人治疗有效，出现副作用→个体化治疗病毒基因型→剂量及疗程利巴韦林剂量→据肾功、血红蛋白调整适应证和禁忌症治疗血清HCVRNA（+）→大于500需要抗病毒治疗ALT正常/轻度↑，只要HCVRNA（+）→治疗适应证精神病/严重抑郁症病史中性粒细胞和/血小板减少症？有症状心脏病失代偿性肝硬化？不能控制癫痫发作治疗药物干扰素绝对禁忌证不能控制糖尿病自身免疫性疾病干扰素相对禁忌证治疗利巴韦林治疗•终末期肾衰•贫血•严重心脏病•妊娠和无可靠节育措施未能控制高血压老年病人治疗药物绝对禁忌证相对禁忌证治疗HCV基因分型甲状腺功能老年病人→评估心脏状况治疗期间定期评估→抑郁症育龄对象在治疗期间和治疗后6月→严格避孕治疗治疗方案抗病毒治疗开始前光山县人民医院丙肝治疗流程•1、治疗前检查与评估：•肝功能、肾功能、血脂血糖、血常规、丙肝抗体定性、HCVRNA定量、丙肝基因分型、肝纤四项、AFP、B超、甲状腺功能、心电图、抑郁量表•2、鉴别诊断：•乙肝、肝硬化、自免肝、酒精肝、脂肪肝；•3、治疗中评估：1个月、3个月病毒学应答；•4、治疗后评估：12个月持续病毒学应答；•5、停药与巩固：应答欠佳、有合并症延长治疗至18个月；•6、临床治愈：停药后每三个月复查HCVRNA定量、连续两年阴性，•视为临床治愈。丙肝肝硬化代偿期慎用，密切观察疗效差可能有改善治疗方案IFN治疗治疗丙肝治疗未来-2013年6月亚太肝病年会推出：HCV蛋白酶抑制剂+干扰素+利巴韦林进展干扰素治疗致不良反应及处理概述早→流感样症状（发热、肌肉痛、疲乏）中→可逆性骨髓抑制（白细胞及血小板↓、血红蛋白↓）、甲状腺功能异常晚→神经系统症状（失眠、焦虑、抑郁、兴奋、易怒）使用时常见不良反应干扰素治疗致不良反应及处理治疗期间需监测指标血糖肌酐尿酸AST/ALT碱性磷酸酶甲状腺功能胆红素血红蛋白WBC计数血小板计数凝血酶原时间精神症状评估干扰素治疗致不良反应及处理2010.032006.102006.102006.102010.032010.03皮肤坏死性血管炎干扰素可逆性抑制骨髓作用有关少数与自身免疫反应有关大部分程度较轻，无需特殊治疗，停药1-2w内恢复严重减少者须调整干扰素剂量甚至停药，少数须对症治疗，参见指南血液学不良反应白细胞↓（中性粒细胞↓和淋巴细胞↓）血小板↓贫血多见严重贫血主要见于干扰素和利巴韦林联合治疗干扰素治疗致不良反应及处理白细胞减少干扰素治疗致不良反应及处理IFN注射几小时后开始白细胞↓治疗后1-2周下降至基线值的40%-60%4-6周之后逐渐稳定停药后≥3天白细胞↑停药后4周左右恢复至正常水平当发生感染时→白细胞降低者仍会通过自身免疫调节使白细胞↑→产生足够的应答反应派罗欣III期临床试验中血液学不良反应的处理原则1200/µL口服生白细胞药(利血生)750-1000无需调整皮下注射G-CSF,延长间隔期＜750/µL135－90ug135ug＜500/µL暂停派罗欣粒细胞数临床试验处理推荐处理干扰素治疗致不良反应及处理中性粒细胞计数较淋巴细胞计数↓程度更明显与普通干扰素相比，聚乙二醇化干扰素对中性粒细胞计数影响更显著中性粒细胞减少(处理)干扰素治疗致不良反应及处理干扰素血液学不良反应处理的《专家建议》治疗后→外周血白细胞总数≤1.5×109/L、或中性粒细胞计数≤0.75×109/L、或血小板计数≤50×109/L→下调聚乙二醇干扰素剂量至135μg继续治疗，或延长注射间隔时间，并加强监测。外周血白细胞总数≤1.0×109/L、或中性粒细胞计数≤0.5×109/L、或血小板计数≤2.5×109/L→暂停使用，待以上指标回升后再从小剂量开始治疗中性粒细胞明显降低者→粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)治疗干扰素治疗致不良反应及处理血小板减少罕有报道注意重视，特别对慢丙肝，必要时停用干扰素和选激素治疗→免疫介导血小板↓得到改善干扰素可使血小板计数↓10%-50%干扰素抑制骨髓造血功能血小板滞留于毛细血管有关免疫介导血小板↓而致血小板计数↓↓干扰素治疗致不良反应及处理肝脏→人类血小板生成素（TPO）产生主要器官，干扰素使用过程中血小板↓与TPO产生过程中转录和分泌受阻有关慢性肝病中，TPO水平与患者病情有关→随肝脏损害和纤维化程度加重，TPO随之↓→肝硬化患者用干扰素更易致血小板↓血小板减少干扰素治疗致不良反应及处理100,000/uL50,000-80,00050,000/uL25,000/uL口服生血小板药无需调整延长间隔期90mcg注射rhIL-11/暂停派罗欣暂停注射派罗欣PLT临床试验推荐处理干扰素治疗致不良反应及处理派罗欣III期临床试验中血液学不良反应的处理原则ALT升高原因其他慢性肝病→脂肪肝和酒精性肝病合并其它病毒性肝炎→甲肝、戊肝感染其它非肝炎病毒→CMV同时服用有肝脏损害药物、或饮酒首先仔细排除以下原因：干扰素治疗致不良反应及处理ALT升高处理治疗过程中ALT↑并伴有HBVDNA↓→派罗欣调动机体免疫结果,常伴随病毒大量清除即使ALT10×ULN，只要没有出现胆红素↑↑/明显临床症状→严密监测下→继续治疗（短暂给适当降酶药物）超强反应→黄疸和全身疲乏→停药，同时给予相应处理有些患者ALT在HBVDNA阴转、HBeAg血清转换、甚至HBsAg阴转后仍处于较高水平，如未发现其他原因→派罗欣免疫调节作用所致，多数患者停药后2-3月逐渐恢复干扰素治疗致不良反应及处理干扰素仍可用于治疗伴有甲状腺疾病患者既往存在甲状腺疾病，并不是干扰素治疗的禁忌症；将甲状腺功能控制到正常范围→干扰素治疗研究表明→干扰素一般不会加重既往存在的甲状腺疾病，但仍有一些患者会可使原来存在的抗体滴度增加及TSH变化，可继续原方案治疗→多获得良好控制C.CARELLA,etal.Interferon--RelatedThyroidDisease:Pathophysiological,Epidemiological,andClinicalAspects.TheJournalofClinicalEndocrinology&Metabolism.2004;89(8):3656–3661.MELANIEDEUTSCH,etal.ThyroidAbnormalitiesinChronicViralHepatitisandTheirRelationshiptoInterferonAlfaTherapy.HEPATOLOGY1997;26:206-210干扰素治疗致不良反应及处理流感样症状一般处理对乙酰氨基酚/其他解热镇痛药睡觉前/傍晚用药饮足够水注意饮食平衡和锻炼干扰素治疗致不良反应及处理乏力处理•排除并且纠正其他原因所致乏力贫血厌食电解质失衡甲状腺机能障碍•检查有无其他伴随疾病干扰素治疗致不良反应及处理镇痛药物尽量避免暴露于强光和噪声环境中避免饮酒及含酪胺和苯丙氨酸食品限制咖啡因摄入确保每天饮足量水分头痛处理除其他可致头痛原因外建议干扰素治疗致不良反应及处理确保摄入足量水分除外其他病因(胃食管反流病)止吐药建议病人避免饮酒,避免进食辛辣、甜食和油腻食品每天少食多餐饮食卫生冷饮，进食干食恶心处理干扰素治疗致不良反应及处理肌痛处理温水浸泡/热敷止痛药物(对乙酰氨基酚)按摩轻度训练(步行、健身操)必要时考虑芬必得干扰素治疗致不良反应及处理信心与鼓励治疗前→常规行抑郁症表格评估保持良好睡眠卫生习惯症状严重者→及时停用派罗欣抗抑郁药→缓解此类不良反应必要时→精神科医生会诊抑郁、妄想症、重度焦虑等精神病症状处理治疗过程中也应密切观察干扰素治疗致不良反应及处理Zung氏抑郁自测量表（SDS）上•最近一周以来，你是否感到：没有有时经常总是••1、我觉得闷闷不乐，情绪低沉1234•2、我觉得一天中早晨最好4321•3、我一阵阵哭出来或觉得想哭1234•4、我晚上睡眠不好1234•5、我吃得跟平常一样多4321•6、我与异性密切接触时和以往一样感到愉快4321•7、我发觉我的体重在下降1234•8、我有便秘的苦恼1234•9、我心跳比平常快1234•10、我无缘无故地感到疲乏1234Zung氏抑郁自测量表（SDS）下•最近一周以来，你是否感到：没有有时经常总是•11、我的头脑跟平常一样清楚4321•12、我觉得经常做的事情并没有困难4321•13、我觉得不安而平静不下来1234•14、我对将来抱有希望4321•15、我比平常容易生气激动1234•16、我觉得作出决定是容易的4321•17、我觉得自己是个有用的人，有人需要我4321•18、我的生活过得很有意思4321•19、我认为如果我死了，别人会生活得好些1234•20、平常感兴趣的事我仍然照样感兴趣4321脱发处理避免毛发烘干机，↓头饰应用柔和洗发剂和护发剂治疗结束后→可逆对内分泌功能→评估，除外甲状腺功能障碍→（席汉综合征）建议病人干扰素治疗致不良反应及处理全胃肠动力药对抑郁症进行评估保持良好口腔卫生、足够休息和锻炼少食多餐，避免油腻食品多种维生素厌食处理干扰素治疗致不良反应及处理咳嗽处理↑每日饮水量，应用加湿器，止咳药/非镇静止咳药避免环境刺激监测肺浸润/肺功能损害体征评估血红蛋白除外其他原因（变态反应、支气管感染）建议病人干扰素治疗致不良反应及处理注射部位反应处理注射前冰块冷敷注射部位直至麻木局部→酒精擦干室温下注射，注射器与皮肤呈45o-90o不要按摩注射部位更换注射部位干扰素治疗致不良反应及处理利巴韦林常见不良反应溶血（2-4w）潜在致畸作用（须采取避孕措施）恶心皮肤干燥瘙痒咳嗽高尿酸血症等干扰素治疗致不良反应及处理尽管贫血程度有所差异，但所有接受利巴韦林治疗患者都曾不同程度出现溶血性贫血主要因抗氧化防御屏障受损和红细胞氧化损伤所致，进而网状内皮系统肿胀致血管外溶血贫血（血红蛋白减少）干扰素治疗致不良反应及处理HB利巴韦林剂量8.5g-10g/dl600mg8.5g/dl停药贫血（利巴韦林剂量调整）针对无明显心血管病病人:干扰素治疗致不良反应及处理针对患有稳定心血管病病人:利巴韦林停止后→继续接受派罗欣治疗利巴韦林重新→600mg开始HB利巴韦林剂量任何＜4wHB↓2/dl600mg600mg治疗4w后仍12g/dl停药贫血（利巴韦林剂量调整）干扰素治疗致不良反应及处理干扰素引起骨髓抑制所致贫血较轻（平均10g/L），停药后→恢复，不需特殊处理重视干扰素诱发所致自身免疫性溶血性贫血，必要时停用干扰素和激素治疗贫血（血红蛋白减少）干扰素治疗致不良反应及处理贫血严重需↓利巴韦林剂量/因严重贫血停止治疗→应用EPO-α将其血红蛋白水平维持在可接受（100g/L）水平严重贫血初始治疗→↓利巴韦林剂量并密切随访，直至血红蛋白水平在给予EPO-α之后↑（通常1-2W）贫血（血红蛋白减少）干扰素治疗致不良反应及处理严重贫血的治疗HCV患者血红蛋白低于12g/dl(男性)和11g/dl(女性)→人重组促红细胞生长因子(Epoetinα)初始治疗4周后血红蛋白未增加到1g/dl以上提高剂量至60,000U如果仍无法提高血红蛋白水平则停血红蛋白增加1g/dl，此后又降低（男性低于15g/dl