第四章+药物的分布

第四章药物的分布药剂学教研室教学内容•第一节概述•第二节影响分布的因素•第三节药物的淋巴系统转运•第四节药物的脑内分布•第五节药物在红细胞内的分布•第六节药物的胎儿内分布•第七节药物的脂肪组织分布•第八节药物的体内分布与制剂设计•末端带羧基的磷脂酰乙醇胺衍生物掺入脂质体中制成长循环脂质体，再通过羧基酯化作用，将膀胱癌单抗共价连接到脂质体表面制成免疫脂质体。体外靶细胞杀伤活性检测和小鼠组织分布实验表明多柔比星免疫脂质体有选择杀伤靶细胞能力，血中滞留时间延长并减少在肝、脾聚集。•合成含有叶酸–PEG–DSPE（二硬脂酸磷脂酰乙醇胺）的脂质体，体外分别用含高密度叶酸受体的鼠肺癌细胞和含低密度叶酸受体的人表皮癌细胞研究，结果表明叶酸修饰脂质体显著增加了对富含叶酸受体的肿瘤细胞结合力。•问题：1.药物制成不同载药微粒后，分布过程发生何变化？•2.微粒载药系统为什么会出现靶向性？第一节概述•一、组织分布与药效•二、组织分布与化学结构•三、药物体内分布与蓄积•四、表观分布容积第一节概述•药物的分布(distribution)•药物从给药部位吸收进入血液后，由循环系统运送至体内各脏器、组织、体液和细胞的转运过程。第一节概述•药物进入体内后，受药物理化性质及生理因素影响，在体内分布不均。•药物在体内分布与有效性、安全性、靶向性有关。如：孕妇用黄连素注射剂，引起胎儿大脑发肓障碍。(一)组织分布与药效•药物到达作用部位后，与靶组织受体进行特异性结合（药理效应）；•药物可与组织细胞内高分子物质、脂肪成分产生非特异性结合（局部滞留作用）；•1.分布特征•分布影响作用起效时间、持续时间和作用强度；•起作用药物只占体内药量中很少部分。•药物药效与血药浓度成正比关系。•例外：异烟肼、反苯环丙胺药物从血液向组织器官分布速度取决于组织器官的血液灌流速度药物与组织器官的亲和力•1.分布特征2.药物体内转运基本过程•药物与血浆蛋白结合达到平衡；•游离药物透过毛细血管壁；•透过细胞膜进入细胞。•进入细胞间液，与组织蛋白达到平衡；3.药物在体内分布过程和药效的关系二、组织分布与化学结构•1.与组织亲和力（结构差异）•戊巴比妥和硫喷妥：硫喷妥对组织亲和力较大，易过血脑屏障，起效迅速，作用为何短暂呢？•2.异构体（构型差异）•布洛芬、环己烯巴比妥三、药物的体内分布与蓄积•1.蓄积概念•药物连续应用时，组织中药物浓度有逐渐升高趋势。•碘在甲状腺中浓度比其它部位高1万倍；•四环素与钙生成不溶性络合物，沉积在齿中；•汞、砷等重金属在肝、肾中分布较多，中毒时可损害这些脏器。•2.蓄积原因或机理•(1)药物由主动转运、促进扩散、吞噬转运方式为单向进入组织，与组织有特殊亲和性；•(4)与组织产生化学性、不可逆结合或疏水性结合而被摄入组织成份中。•(2)药物进入组织后，被酶类代谢，代谢物极性变大，不易透过细胞膜离开组织或排出；•(3)细胞内外介质PH明显改变，细胞内药物离子化率增高，不易透过细胞膜离开组织，不易排出。•3.蓄积结果•⑴蓄积在靶器官可达满意疗效；•⑵脂肪及其它组织中起贮库作用，药效延长；•⑶蓄积药物毒性大并量多时长，对机体造成严重危害。许多药物在体内大量蓄积的组织往往不是发挥疗效场所。四、表观分布容积apparentvolumeofdistribution•1.定义•在假设药物充分分布前提下，体内药物按照血中浓度分布时所需体液体积。V=D/C•D为给药剂量，C为血药浓度•单位：L或L/Kg2.体液分布与比例•细胞内液（41％）•细胞间液（13％）•血浆（4％）•水占体重（58％）•细胞间液8升、血浆3升构成细胞外液11升；•细胞内液25升、细胞间液8升构成血浆外液33升。•无生理意义，药物分布的特征参数，评价药物分布程度。•药物不与血浆或组织蛋白结合，接近真实分布容积3.意义•伊文思兰－－－血浆容积•溴离子－－－－细胞外液容积•安替比林－－－体液总容积•药物与血浆或组织蛋白结合时•C血﹥C组时：药物主要与血浆蛋白结合•V﹤真实分布容积•C血﹤C组时：药物较多分布在组织中•V﹥真实分布容积一些药物在正常人体内的表观分布容积（V）4.药物分布规律•(1)组织与血液中药物浓度几乎相等的药物,即在各组织内均匀分布。•(2)组织药物浓度比血液中低，V比该药实际分布容积小。水杨酸、青霉素、磺胺等有机酸类药物，主存在于血液，V值大约为0.15～0.3L/kg。•(3)组织药物浓度高于血液药物浓度，则V比该药实际分布容积大。如：地高辛，V为600L。•组织中药物浓度可等于、大于、小于血浆浓度。第二节影响分布的因素•镇静催眠药物戊巴比妥与硫喷妥钠结构类似，当2–位氧原子被硫原子取代后，硫喷妥钠脂溶性明显增强，给药后易透过血脑屏障迅速分布到中枢神经系统产生作用。•问题：1、两药物结构类似，为何硫喷妥钠可用•于诱导麻醉？•2、影响药物分布因素有哪些？第二节影响分布的因素•一、血液循环与血管透过性的影响•二、药物血浆蛋白结合率的影响•三、药物理化性质的影响•四、药物与组织亲和力的影响•五、药物相互作用对分布的影响一、血液循环与血管透过性的影响1.药物穿过毛细血管壁速度主要取决于血液循环速度及毛细血管通透性。•(1)组织血流量（主要因素）：组织血流量大，药物向组织转运速度快。•(2)组织细胞膜透过性：血中药物从毛细管渗出进入组织细胞途径（类脂途径和膜孔途径）。二、药物血浆蛋白结合率对分布影响•1.药物和体内蛋白反应生成药物－蛋白质复合物过程称为药物－蛋白结合。•结合型药物既不能向组织转运，也不能进行代谢和排泄。（一）蛋白结合与体内分布白蛋白(albumin)α1－酸性糖蛋白（AGP）脂蛋白(lipoproteins)2.常见的结合蛋白3.血浆蛋白结合特点•转运速度取决于血中游离型药物浓度•蛋白结合的可逆性•蛋白结合的饱和性•蛋白结合的竞争性•置换现象•蛋白结合可作为药物贮库•肝脏疾病或体内蛋白质总浓度降低，则结合率降低。（二）蛋白结合与药效•降低药物分布与消除速度，延长作用时间；•减毒和保护机体作用；•结合型药物难向组织扩散，因而影响药效。•游离药物↗药效↗毒性↗半衰期短结合型药物↗药效↘毒性↘半衰期长（贮库）•为何血管外体液药物浓度与血浆游离型药物浓度相似？（二）蛋白结合与药效•大多文献报道的治疗有效浓度指血浆中或血清中药物总浓度。•对于血浆蛋白结合率高的药物，血中药物总浓度与药理作用之间不相关。•健康人和高血压患者进行普萘洛尔药理实验（三）影响蛋白结合因素•1药物理化性质•2给药剂量•3药物蛋白亲合力•4药物相互作用•5动物差异•6性别差异•7生理病理状态三、药物理化性质对分布的影响•1.药物转运方式•药物由血管转运进入组织，需透过血管壁膜和组织细胞外膜等生物膜，以被动转运方式为主。•2.影响主要因素•药物脂溶性、分子量、解离度、血浆蛋白结合力•3.制剂因素•络合、增溶、微粒化、胶体化及乳化可影响药物分布四、药物与组织亲和力对分布的影响•－不同组织对药物亲和力•蛋白、脂肪、DNA、酶及粘多糖等与药物非特异性结合，引起特征分布。•－贮存方式•－维持药效•－积蓄中毒五、药物相互作用对分布的影响•竞争结合作用•对低分布容积和高蛋白结合率药物影响大•主要影响分布容积、半衰期、清除率、受体结合量，导致药效和毒性改变一般来讲，蛋白质结合率高的药物对置换作用敏感。第三节淋巴系统转运•淋巴转运意义•脂肪、蛋白质等大分子转运须依赖淋巴系统•传染病、炎症、癌症转移使淋巴系统成为病灶时，须使药物向淋巴系统分布•药物经由淋巴转运可避开肝脏首过作用一、从血液向淋巴液的转运•药物由毛细血管到淋巴管限速因素是通透性较小毛细血管壁。•药物从毛细血管向末梢组织淋巴液转运速度：肝﹥肠﹥颈部﹥皮肤﹥肌肉•为何淋巴液中药物浓度常小于血浆浓度？二、从组织液向淋巴液的转运•物质从组织液向淋巴液转运主要取决于药物性质•大分子物质（大于5000）经淋巴管转运倾向强，分子量5000以下药物主经血液转运•脂质体、微球、毫微粒、复合乳剂等载体制剂淋巴分布倾向性高•不同乳剂给药淋巴浓度以W/O/W﹥W/O﹥O/W型为序如何增加药物淋巴转运方法？三、药物从消化管向淋巴液的转运•口服或直肠给药时，由于血流速度大于淋巴液流速，大部分直接进入血液，98％药物进入血液，2％药物进入淋巴液，但大分子物质，脂溶性物质，倾向于淋巴转运。•一、血脑屏障概念•脑组织对外来物质有选择摄取的能力称为血脑屏障（blood-brainbarrier，BBB）•功能在于保护中枢神经系统具有稳定化学环境第四节药物的脑内分布•脑屏障生理基础•－神经胶质细胞•－无膜孔的毛细血管壁•－脂质屏障•脑屏障种类：•－血液－脑组织屏障•－血液－脑脊液屏障•－脑脊液－脑屏障二、药物从血液向中枢神经系统转运•药物油水分配系数：决定性因素•药物分子大小、解离度•血浆蛋白结合•葡萄糖、氨基酸主动转运三、提高药物脑内分布的方法•1.颈动脉灌注高渗甘露醇溶液•2.改造药物结构，增加化合物脂溶性•3.制备纳米粒，粒径小于100nm，表面聚乙二醇修饰•4.利用脑毛细血管内皮细胞特异性载体，如氨基酸载体、己糖载体、单羧酸载体等，载药微粒表面连接相应配体。•5.鼻腔途径给药，可绕过血脑屏障。第五节药物在红细胞内的分布•一、红细胞的组成与特性•二、药物的红细胞转运第六节药物的胎儿内分布•在1957年沙利度胺作为镇静催眠剂上市，此药因治疗妊娠呕吐反应疗效极为显著，销售很好，很快有许多药厂以“反应停”作为商品名在全球46个国家（主在欧洲、非洲、澳洲、日本）销售。就在上市不久1958～62年间，导致8000多例婴幼儿海豹畸形，其中5000多例死亡，成为震惊药物治疗史上最悲惨事件。•问题：•1.妊娠期妇女用药后，药物可能对胎儿产生何影响？•2.药物如何向胎儿内转运？影响因素有哪些？第七节药物的脂肪组织分布•脂肪组织内药物分布会降低某些药物，如农药、杀虫剂等毒物，减轻机体毒性。•药物脂溶性高，利于在脂肪中分布，由于血管较少并且流速较慢，体内脂肪有药物贮库作用。第八节药物的体内分布与制剂设计•一、微粒给药系统在血液循环中的处置•二、影响微粒给药系统体内分布的因素•三、微粒给药系统的制剂设计第八节药物的体内分布与制剂设计•用聚组氨酸5000/PEG2000嵌断共聚物胶束负载多柔比星，体外实验表明24h内药物释放呈pH依赖性。药物释放量随pH下降而逐渐增加，在该胶束的触发pH6.8时发生突释反应。加入聚乳酸3000/PEG2000嵌断共聚物形成混合胶束可降低触发pH，使胶束在生理环境（pH7.4）时保持稳定，在肿瘤部位释药。引入叶酸后，由于受体介导作用，肿瘤部位胶束摄取量加大，细胞毒性增强。药物浓度为10μg/ml时，聚组氨酸5000/PEG2000胶束的肿瘤细胞存活率为80％；偶联叶酸后存活率将为40％；加入25％聚乳酸3000/PEG2000再偶联叶酸后存活率仅为16％。•问题：1.此制剂设计应用了哪些靶向给药的方法？•2.为何pH敏感性微粒可对肿瘤产生靶向？•微粒系统给药后体内分布过程•1.血液中分布并随血液进行全身循环•2.穿过血管壁在组织间隙积聚•3.通过细胞内化作用向细胞内转运•4.细胞核内转运一、微粒给药系统在血液循环中处置二、影响微粒给药系统内分布的因素（一）细胞对微粒的作用1.粒径对分布的影响•粒径大于7μm：被最小肺血管机械地截留•粒径小于7μm：被肝和脾中单核巨噬细胞摄取•粒径小于0.2μm：大为增加进入体循环分布量•粒径小于0.01μm：可以进入骨髓（二）微粒的理化性质对体内分布的影响2.电荷对分布的影响•带正电微粒很容易被白细胞吸附和吞噬•带负电微粒由于排斥作用不易被白细胞吞噬•微粒表面ζ电势可影响其与血浆蛋白结合•微粒表面负电势绝对值越高，越易被血小板附着•微粒表面电荷对药物细胞内转运具有重要意义（三）微粒的生物降解对体内分布影响•微粒给药系统材料大都为高分子材料•受各种酶催化可以发生降解反应如：胰蛋白酶、淀粉酶等（四）病理生理状况对分布的影响•血管通透性发生改变，会影响微粒系统分布•E