原发性肝癌早期诊断新进展(西安讲课)

原发性肝癌早期诊断新进展成都中医药大学感染科肿瘤分院扈晓宇内容一、疾病背景介绍二、目前的诊断技术及临床应用概况三、当前肿瘤标志物的新进展四、诊断中几个关键中医体征一、疾病背景介绍新发病例：发展中国家占83.7%死亡病例：发展中国家占83.4%发展中国家肝癌发病率和死亡率都较高AhmedinJemal,DVM,PhDl,etal.GlobalCancerStatistice.CACANCERJCLIN.2011;61:69-90中国是肝癌发病率最高的国家之一2008年的全球癌症统计资料显示东亚男女患者的肝癌发病率均居全球首位。东亚包括：中国、日本、韩国、蒙古AhmedinJemal,DVM,PhD1，etal.GlobalCancerStatistics.CACANCERJCLIN2011;61:69–90流行病学-危险因素•常见因素–病毒性肝炎、肝硬化–饮用水污染–酒精–黄曲霉素–寄生虫–口服避孕药等•协同因素–糖尿病和肥胖DavilaJA.AmJGastroenterol.2010Mar;105(3):632-4.1.JosepMLlovet,etal.Hepatocellularcarcinoma.Lancet2003;362:1907–17RiskfactorsforHCCworldwide,bygeographicalarea,2000InAsiaandAfrica,hepatitisBvirusinfectioniscommon.1InChina,PatientswithHCChavethehighrateofhepatitisBvirusinfectionbetween60.0%and94.4%.2IntheWestandJapan,hepatitisCvirusinfectionisthemainriskfactor.12.肖开银.原发性肝癌流行病学研究进展.中国普外基础与临床杂志2000年第4期第7卷综述中国主要癌症的死亡情况肝癌居我国恶性肿瘤死亡原因的第二位早期手术效果较好汤钊猷：963例小肝癌早期切除患者的5年生存率达65.1%;主要入组条件晚期HCC患者ChildPughAstatusECOGPS:0,1,2分层大血管（门脉）侵润和/或肝外转移ECOG评分地域索拉非尼400mgbid安慰剂SHARP研究中位TTP中位OS5.5月10.7月2.8月7.9月P=0.000007p=0.00058随机化（1:1）N=602晚期预后极差，应重视早期诊断LlovetJM,RicciS,MazzaferroV,HilgardP,GaneE,BlancJF,etal.Sorafenibinadvancedhepatocellularcarcinoma.NEnglJMed.2008Jul24;359(4):378-90.我国早期肝癌的诊断率逐步提高60年代0%70年代末17.8%80年代末24.1%2000年初有人估计约30%二、目前的诊断技术及临床应用目前的诊断技术和应用高危人群的监测筛查临床表现辅助检查肝癌的诊断标准肝癌致病因素肝炎病毒感染食物黄曲霉毒素污染长期酗酒农村饮水蓝绿藻类毒素污染等其他肝脏代谢疾病自身免疫性疾病隐原性肝病或隐原性肝硬化筛查血清甲胎蛋白(AFP)肝脏超声检查（US）肝癌早期诊断对有效治疗和长期生存至关重要高危人群的监测筛查高危人群一般每隔6个月进行一次检查。高危人群指≥40岁的男性或≥50岁女性，具有HBV和/或HCV感染，嗜酒、合并糖尿病以及有肝癌家族史AFP持续升高是发生HCC的危险因素有些欧美学者认为AFP的敏感性和特异度不高，2010版美国肝病研究学会(AASLD)指南已不再将AFP作为筛查指标我国的HCC大多与HBV感染相关，与西方国家HCC致病因素不同。结合国内随机研究(RCT)结果和实际情况，对HCC的常规监测筛查指标中继续保留AFP高危人群的监测筛查极高危人群（乙型或丙型肝硬化患者）•间隔3至4个月超声检查•间隔3至4个月AFP/PIVKA-II/AFP-L3检测•间隔6至12个月CT/MRI检查(可选)高危人群（慢性乙型、丙型慢性肝炎和非病毒性肝硬化患者）•间隔6个月超声检查•间隔6个月AFP/PIVKA-II/AFP-L3检测日本HCC监测方案(极高危、高危)**TheJapanSocietyofHepatology.HepatologyResearch2010;40(Suppl.1):6–7临床表现•无症状与体征，临床上难以发现，通常约10个月亚临床前期•瘤体约3～5cm•大多没有症状，多为AFP普查发现，平均约8个月，•少数可出现上腹闷胀、腹痛、乏力和食欲不振等亚临床期（早期）•出现典型症状•病情发展迅速,共约3～6个月中、晚期根据病变发展过程，肝癌可分为如下几个阶段：临床表现——常见症状肝区疼痛，右上腹疼痛最常见。常为间歇性或持续性隐痛、钝痛或胀痛,随着病情发展加剧。疼痛部位与病变部位密切相关食欲减退，饭后上腹饱胀，消化不良，恶心、呕吐和腹泻等症状,因缺乏特异性,容易被忽视消瘦，乏力，全身衰弱;少数晚期患者可呈恶液质状发热，常见，多为持续性低热,37.5～38℃，也可呈不规则或间歇性、持续性或驰张型高热,表现可似肝脓肿，但发热前无寒战，抗生素治疗无效临床表现——常见症状肝外转移灶症状晚期患者常出现黄疸、出血倾向、上消化道出血、肝性脑病以及肝肾功能衰竭等伴癌综合征(paraneoplasticsyndrome)，即肝癌组织本身代谢异常或癌组织对机体产生的多种影响引起的内分泌或代谢紊乱的症候群。临床表现多样且缺乏特异性，常见的有自发性低血糖症，红细胞增多症临床表现——体征肝脏肿大：呈进行性、质地坚硬、表面凹凸不平，有大小不等的结节甚至巨块，边缘整齐，常有程度不等的触压痛血管杂音：约半数病人可在相应部位听到吹风样血管杂音。此体征有重要诊断价值黄疸：晚期出现皮肤巩膜黄染门静脉高压征象：肝癌患者多有肝硬化背景，故常有门脉高压和脾脏肿大。腹腔积液为晚期表现临床表现——浸润和转移肝内转移：肝癌最初是在肝内转移，易侵犯门静脉及分支并形成瘤栓，脱落后在肝内引起多发性转移灶肝外转移•血行转移，以肺转移最多见•淋巴转移，肝门淋巴结转移最常见•种植转移，比较少见临床表现——常见并发症上消化道出血：常为食管中下段或胃底静脉曲张裂破出血。若癌细胞侵犯胆管可致胆道出血，呕血和黑便肝病性肾病和肝性脑病（肝昏迷）：肝癌晚期尤其弥漫性肝癌，可发生肝功能不全甚至衰竭，引起肝肾综合征(HRS)。肝性脑病往往是肝癌终末期的表现肝癌结节破裂出血：为肝癌最紧急而严重的并发症。临床体检时宜手法轻柔，不可用力触压继发感染：如肺炎、肠道感染、真菌感染和败血症等辅助检查——血液生化检查可出现AST↑、ALT↑、血清碱性磷酸酶(AKP)↑、乳酸脱氢酶(LDH)或胆红素↑,白蛋白↓等肝功能异常淋巴细胞亚群等免疫指标的改变乙肝表面抗原（HBsAg）阳性或“二对半”五项定量检查阳性和/或丙肝抗体阳性（抗HCVIgG、抗HCVst、抗HCVns和抗HCVIgM）都是肝炎病毒感染的重要标志；而HBVDNA和HCVmRNA可以反映肝炎病毒载量辅助检查——肿瘤标志物检查对于AFP≥400μg/L超过1个月或≥200μg/L持续2个月，排除妊娠、生殖腺胚胎癌和活动性肝病，应高度怀疑肝癌；同期还要进行影像学检查确认(CT/MRI)是否有肝癌特征性占位30%～40%的肝癌病人AFP检测呈阴性。因此，仅靠AFP不能诊断所有的肝癌，需要定期检测和动态观察，并要借助影像学检查或B超导引下的穿刺活检等明确诊断其他HCC辅助诊断的标志物还有多种血清酶，包括r-谷氨酰转肽酶（GGT）及其同工酶、α-L-岩藻苷酶(AFU)、异常凝血酶原（DCP）等。部分HCC患者，可有CEA和CA19-9等异常增高辅助检查——影像学检查腹部超声(US)检查•操作简便、直观、无创、价廉。为肝脏检查最常用的重要方法•可以确定肝内有无占位性病变，提示其性质，鉴别是液性或实质性占位，明确癌灶在肝内的具体位置及其与肝内重要血管的关系•对于肝癌与肝囊肿、肝血管瘤等疾病的鉴别诊断具有较大参考价值，但受仪器设备、解剖部位、操作者的手法和经验等因素的限制•实时US造影（超声造影CEUS）可动态观察病灶的血流动力学情况，有助于提高定性诊断，但对于ICC患者可呈假阳性•术中US直接从开腹后的肝脏表面探查，能够避免超声衰减和腹壁、肋骨的干扰，可发现术前影像学检查未发现的肝内小病灶辅助检查——影像学检查CT检查目前是肝癌诊断和鉴别诊断最重要的影像检查方法，用来观察肝癌形态及血供状况、肝癌的检出、定性、分期以及肝癌治疗后复查。平扫下肝癌多为低密度占位，边缘有清晰或模糊的不同表现，部分有晕圈征，大肝癌常有中央坏死液化。增强扫描除可以清晰显示病灶的数目、大小、形态和强化特征外，还可明确病灶和重要血管之间的关系、肝门及腹腔有无淋巴结肿大以及邻近器官有无侵犯。辅助检查——影像学检查动脉期呈显著强化，静脉期其强化不及周边肝组织，而在延迟期则造影剂持续消退，具有高度特异性HCC影像学典型表现磁共振（MRI）检查•对肝癌病灶内部的组织结构变化如出血坏死、脂肪变性以及包膜的显示和分辨率均优于CT和US•对良、恶性肝内占位，尤其与血管瘤的鉴别，可能优于CT•无需增强即能显示门静脉和肝静脉的分支•对于小肝癌MRI优于CT•MR功能成像技术(如弥散加权成像、灌注加权成像和波谱分析)以及肝细胞特异性对比剂的应用，均可为病灶的检出和定性提供有价值的补充信息，提高肝癌的检出敏感率和定性准确率US/CT/MRI各有特点优势互补综合检查全面评估辅助检查——影像学检查选择性肝动脉造影（DSA）目前多采用数字减影血管造影，可明确显示肝脏小病灶及其血供情况，同时可进行化疗和碘油栓塞等治疗肝癌DSA的主要表现为：•肿瘤血管，早期动脉相•肿瘤染色，实质相•较大肿瘤可见肝内动脉移位、拉直、扭曲等•肝内动脉可呈锯齿状、串珠状或僵硬状态•动静脉瘘辅助检查——影像学检查正电子发射计算机断层成像(PET-CT)PET-CT既可由PET功能显像反映肝脏占位的生化代谢信息，又可通过CT形态显像进行病灶的精确解剖定位，同时全身扫描以了解整体状况和评估转移情况，达到早期发现病灶的目的，还可了解肿瘤治疗前后的大小和代谢变化但是，PET-CT肝癌临床诊断的敏感性和特异性还需进一步提高，不推荐其作为肝癌诊断的常规检查方法辅助检查——影像学检查发射单光子计算机断层扫描仪（ECT）ECT全身骨显像有助于肝癌骨转移的诊断，可较X线和CT检查提前3～6个月发现骨转移癌辅助检查——影像学检查辅助检查——肝穿刺活检肝穿刺活检在超声引导下经皮肝穿刺空芯针活检或细针穿刺，进行组织学或细胞学检查，可获得肝癌的病理学诊断依据以及了解分子标志物等情况对于明确诊断、病理类型、判断病情、指导治疗以及评估预后都非常重要局限性和危险性：肝穿刺活检时，应防止肝脏出血和针道癌细胞种植禁忌证：有明显出血倾向，患有严重心肺、脑、肾疾患和全身衰竭的患者肝癌的诊断标准——病理学诊断标准肝脏占位病灶或者肝外转移灶活检或手术切除组织标本经病理组织学和/或细胞学检查诊断为HCC金标准（详细内容见病理学诊断）肝癌的诊断标准——临床诊断标准在实体瘤中，唯有HCC可采用临床诊断标准HCC临床诊断慢性肝病背景影像学检查结果AFP水平上述三要素学术界的认识和具体要求不同，实际应用时有误差，应从严掌握、联合分析肝癌的诊断标准——临床诊断标准⑴具有肝硬化以及HBV和/或HCV感染（HBV和/或HCV抗原阳性）的证据⑵典型的HCC影像学特征：a.肝脏占位直径≥2cm，CT和MRI两项影像学检查中有一项显示肝脏占位具有上述肝癌的特征b.肝脏占位直径为1～2cm，则需要CT和MRI两项影像学检查都显示肝脏占位具有上述肝癌的特征⑶AFP≥400μg/L持续1个月或≥200μg/L持续2个月，并能排除其他原因引起的AFP升高，包括妊娠