第八章-软膏剂

第八章软膏剂第一节软膏剂一、概述(一)定义软膏剂(ointments)：系指药物与适宜基质均匀混合制成具有适当稠度的半固体外用制剂。软膏剂中含有的药物可以溶解、也可以分散于基质中。乳膏剂(creams)：用乳剂型基质制成的易于涂布的软膏剂。(二)特点软膏剂具有热敏性（反映遇热熔化而流动）和触变性（反映施加外力时粘度降低，静止时粘度升高，不利于流动）。长时间内紧贴、粘附或铺展在用药部位。主要起局部治疗作用，如抗感染、消毒、止痒、止痛和麻醉等；也可起全身治疗作用。(三)软膏剂的处方前研究工作(1)活性成分的稳定性；(2)附加剂的稳定性；(3)流变性、稠度、粘性和挤出性能；(4)水分及其他挥发性成分的损失；(5)物理外观变化、均匀性及分散相的颗粒大小及粒度的分布，还有涂展性、油腻性、成膜性、气味及残留物清除的难易等；(6)pH值(7)微生物等。(四)软膏剂的分类(1)按分散系统分：溶液型、混悬型、乳剂型(2)按基质的性质和特殊用途分：油膏剂、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、眼膏剂等(五)软膏剂的组成(1)活性成分药物(2)基质(bases)(3)附加剂：抗氧剂、防腐剂、助溶剂、增稠剂、皮肤渗透促进剂等(六)软膏剂的质量要求1、软膏剂常用的基质材料有凡士林、液状石蜡、羊毛脂、蜂蜡、植物油、单硬脂酸甘油脂、高级醇、聚乙二醇和乳化剂等。2、供制软膏剂用的固体药物，除另有规定外，应预先用适宜的方法制成细粉。3、软膏剂应均匀、细腻、涂于皮肤上应无不良剌激性；并应具适当的粘稠性，易于涂布于皮肤或粘膜上而不融化，但能软化。4、软膏剂应无酸败、异臭、变色、变硬和油水分离等变质现象，必要时可加适量附加剂使之稳定。5、无刺激性、过敏性及其他不良反应。6、用于大面积烧伤时，应进行灭菌；眼用软膏需无菌。7、软膏剂所用的包装容器不应与药物或基质发生反应。8、除另外有规定外软膏剂应置遮光器中密闭贮存。二、软膏剂的基质基质(bases)是软膏剂形成和发挥药效的重要组成部分。软膏剂的基质要求：①润滑无刺激，稠度适宜，易于涂布；②性质稳定，与主药不发生配伍变化；③具有吸水性，能吸收伤口分泌物；④不妨碍皮肤的正常功能，具有良好的释药性能；⑤易洗除，不污染衣服。常用的基质主要有：①油脂性基质；②乳剂型基质；③亲水或水溶性基质。(一)油脂性基质油脂性基质是指动植物油脂、类脂、烃类及硅酮类等疏水性物质为基质。主要用于遇水不稳定的药物制备软膏剂。一般不单独用于制备软膏剂，为了克服其疏水性常加入表面活性剂或制成乳剂型基质来应用。1、烃类(1)凡士林(vaselin)又称软石蜡(softparaffin)，是由多种分子量烃类组成的半固体状物，熔程为38-60℃，有黄白两种，化学性质稳定，无刺激性，特别适用于遇水不稳定的药物。凡士林中加入适量羊毛脂、胆固醇或某些高级醇类可提高其吸水性能。水溶性药物与凡士林配合时，还可加适量表面活性剂如非离子型表面活性剂聚山梨酯类于基质中以增加其亲水性。水值：每100g基质所能吸收的水的克数。(2)石蜡(paraffin)与液状石蜡(liquidparaffin)石蜡为固体饱和烃混合物，熔程为50-65℃，液体石蜡为液体饱和烃，与凡士林同类，最宜用于调节凡士林基质的稠度，也可用于其他类型基质的油相。2、类脂类类脂类系指高级脂肪酸与高级脂肪醇化合而成的酯及其混合物，有类似脂肪的物理性质，但化学性质较脂肪稳定，且具一定的表面活性作用而有一定的吸水性能，多与油脂类基质合用。常用的有羊毛脂，蜂蜡，鲸蜡等。(1)羊毛脂(woolfat):一般是指无水羊毛脂(woolfatanhydrous)，为淡黄色粘稠微具特臭的半固体，主要成分是胆固醇类的棕榈酸酯及游离的胆固醇类，熔程为36-42℃。吸收30%水分的羊毛脂，称为含水羊毛脂，可以改善粘稠度，羊毛脂可吸收二倍的水而制成乳剂型基质。由于本品粘性太大而很少单用做基质，常与凡士林合用，以改善凡士林的吸水性与渗透性。(2)蜂蜡(beeswax)与鲸蜡(spermaceti):蜂蜡主要成份为棕榈酸蜂蜡醇酯，熔程为62-67℃；鲸蜡主要成份为棕榈酸鲸蜡醇酯，熔程为42-50℃。蜂蜡和鲸蜡均含有少量游离高级脂肪醇而具有一定的表面活性作用，属较弱的W/O型乳化剂，可在O/W型乳剂型基质中起稳定作用。蜂蜡与石蜡均不易酸败，常用于取代乳剂型基质中部分脂肪性物质以调节稠度或增加稳定性。(3)二甲基硅油(dimethicone):或称硅油或硅酮(silicones)，是一系列不同分子量的聚二甲硅氧烷的总称。本品为一种无色或淡黄色的透明油状液体，无臭，无味，粘度随分子量的增加而增大，在非极性溶剂中易溶。随粘度增大，溶解度逐渐降低。最大的特点是在应用温度范围内(-40～150℃)粘度变化极小。对大多数化合物稳定，但在强酸强碱中降解。具有优良的疏水性和较小的表面张力，有很好的润滑作用且易于涂布，对皮肤无刺激。常用于乳膏中作润滑剂。(二)乳剂型基质乳剂型基质是将固体的油相加热熔化后与水相混合，在乳化剂的作用下形成乳化，最后在室温下成为半固体基质。遇水不稳定的药物不宜用乳剂型基质制备软膏。常用的油相固体：硬脂酸、石蜡、蜂蜡、高级醇(如十八醇)等。稠度调节剂：液状石蜡、凡士林或植物油等。O/W型基质的保湿剂：甘油、丙二醇、山梨醇等，用量为5％～20％。乳剂型基质的类型：水包油(O/W)型和油包水(W/O)型。乳剂型基质常用的乳化剂：1、皂类(1)一价皂常为一价金属离子钠、钾、铵的氢氧化物、硼酸盐或三乙醇胺、三异丙胺等有机碱与脂肪酸(如硬脂酸或油酸)作用生成新生皂，HLB15～18，降低水相的表面张力强于降低油相的表面张力，易形成O/W基质，但油相过多时可转为W/O基质。新生皂作乳化剂形成的基质应避免用于酸、碱类药物制备的软膏，特别是忌与含钙、镁离子的药物配方。(2)多价皂系由二、三价金属离子钙、镁、铝的氧化物与脂肪酸作用生成多价皂，HLB＜6，形成W/O基质。多价皂在水中解离度小，亲水基的亲水性小于一价皂，其亲油性强于亲水性。多价皂形成的W/O基质比一价皂形成的O/W基质稳定。2、脂肪醇硫酸(酯)钠类常用的有十二烷基硫酸(酯)钠(sodiumlaurylsulfate)是阴离子表面活性剂，常用量0.5～2%。常与其他W/O型乳化剂(如十六醇或十八醇、硬脂酸甘油酯、脂肪酸山梨坦类等)合用。为O/W型乳化剂。本品与阳离子表面活性剂作用形成沉淀并失效，加入1.5～2%氯化钠会使之丧失乳化作用，适宜pH6～7，不应小于4或大于8。3、高级脂肪酸及多元醇酯类(1)十六醇及十八醇十六醇，即鲸蜡醇(cetylalcohol)，熔点45-50℃；十八醇即硬脂醇(stearylalcohol)，熔点56-60℃，均不溶于水，但有一定的吸水能力，吸水后可形成W/O型乳剂型基质的油相，可增加乳剂的稳定性和稠度。新生皂为乳化剂的乳剂基质中，用十六醇和十八醇取代部分硬脂酸形成的基质则较细腻光亮。(2)硬脂酸甘油酯(glycerylmonostearate)即单、双硬脂酸的混合物，不溶于水，溶于热乙醇及乳剂型基质的油相中。本品分子的甘油基上有羟基存在，有一定的亲水性，但十八碳链的亲油性强于羟基的亲水性，是一种较弱的W/O型乳化剂，与较强的O/W型乳化剂合用时，制得的乳剂型基质稳定，且产品细腻润滑，用量为15%左右。(3)脂肪酸山梨坦与聚山梨酯类非离子型表面活性剂，脂肪酸山梨坦，即司盘类HLB值在4.3-8.6之间，为W/O型乳化剂；聚山梨酯，即吐温类HLB值在10.5-16.7之间，为O/W型乳化剂。各种非离子型乳化剂均可单独制成乳剂型基质，但为调节HLB值而常与其他乳化剂合用。非离子型表面活性剂无毒性，对热稳定，对粘膜与皮肤比离子型乳化剂刺激小，并能与酸性盐，电解质配伍，但与碱类，重金属盐，酚类及鞣质均有配伍变化。聚山梨酯类能严重抑制一些消毒剂，防腐剂的效能，如与羟苯酯类、季铵盐类、苯甲酸等络合而使之部分失活，但可适当增加防腐剂用量予以克服。非离子型表面活性剂为乳化剂的基质中可用的防腐剂有：山梨酸、洗必泰碘、氯甲酚等，用量约0.2%。4、聚氧乙烯醚的衍生物类(1)平平加O(perrgolO)即十八(烯)醇聚乙二醇-800醚为主要成分的混合物，为非离子型表面型活性剂，其HLB值为15.9，属O/W型乳化剂，但单用本品不能制成乳剂型基质，为提高其乳化效率，增加基质稳定性，可用不同辅助乳化剂，按不同配比制成乳剂型基质。(2)乳化剂OP以聚氧乙烯(20)月桂醚为主的烷基聚氧乙烯醚的混合物，亦为非离子O/W型乳化剂，HLB值为14.5，可溶于水，1%水溶液的pH值为5.7，对皮肤无刺激性，常与其他乳化剂合用。本品耐酸、碱、还原剂及氧化剂，性质稳定，用量一般为油相重量的5%-10%。本品不宜与羟基类化合物，如苯酚、间苯二酚、麝香草酚、水杨酸等配伍，以免形成络合物，破坏乳剂型基质。（三）水溶性基质水溶性基质是由天然或合成的水溶性高分子物质所组成，溶解后形成水凝胶，如CMC-Na属凝胶基质。目前常见的水溶性基质主要是合成的PEG类高分子物，以其不同分子量配合而成。聚乙二醇(polyethyleneglycol,PEG)是用环氧乙烷与水或乙二醇逐步加成聚合得到的水溶性聚醚。分子式为HOCH2(CHOHCH2)nCH2OH。药剂中常用的PEG平均分子量在300-6000。PEG700下均是液体，PEG1000、1500及1540是半固体，PEG2000至6000是固体。固体PEG与液体PEG适当比例混合可得半固体的软膏基质，且较常用，可随时调节稠度。此类基质易溶于水，能与渗出液混合且易洗除，能耐高温不易霉败。但由于其较强的吸水性，用于皮肤常有刺激感，且久用可引起皮肤脱水干燥感，不宜用于遇水不稳定的药物的软膏，对季胺盐类，山梨糖醇及羟苯酯类等有配伍变化。三、软膏剂的附加剂(一)抗氧剂主要用来保护软膏剂的化学稳定性。常用的抗氧剂分为三种：(1)抗氧剂：①能与自由基反应，抑制氧化反应。如VE、没食子酸烷酯、丁羟基茴香醚(BHA)和丁羟基甲苯(BHT)等。②由还原剂组成，其还原势能小于活性成分，更易被氧化从而能保护该物质，它们通常和自由基反应。如抗坏血酸，异抗坏血酸和亚硫酸盐等。③抗氧剂的辅助剂，它们通常是螯合剂，本身抗氧效果较小，但可通过优先与金属离子反应，从而加强抗氧剂作用。如枸橼酸、酒石酸、EDTA和巯基二丙酸等。(二)防腐剂（抑菌剂）1、抑菌剂的要求：①和处方中组成药物没有配伍禁忌；②有热稳定性；③在较长的贮藏时间及使用环境中稳定；④对皮肤组织无刺激性、无毒性、无过敏性。2、软膏剂中常用的抑菌剂(1)醇类，使用浓度7%。如乙醇、异丙醇、氯丁醇、三氯甲基叔丁醇、苯基-对-氯苯丙二醇、苯氧乙醇、溴硝基丙二醇(bronopol)。(2)酸类，使用浓度0.1～0.2%。如苯甲酸、脱氢乙酸、丙酸、山梨酸、肉桂酸。(3)芳香酸类，使用浓度0.001～0.002%。如茴香醚、香茅醛、丁子香粉、香兰酸酯。(4)汞化物类如醋酸苯汞、硼酸盐、硝酸盐、汞撒利。(5)酚类，使用浓度0.1～0.2%。如苯酚、苯甲酚、麝香草酚、卤化衍生物(如对氯邻甲苯酚、对氯-间二甲苯酚)、煤酚、氯代百里酚、水杨酸。(6)脂类，使用浓度0.01～0.5%。如对羟基苯甲酸(乙酸、丙酸、丁酸)酯。(7)季胺盐类，使用浓度0.002～0.01%。如苯扎氯铵、溴化烷基三甲基铵。(8)其他类，使用浓度0.002～0.01%。如葡萄糖酸洗必泰。四、软膏剂的制备软膏剂的制备，按照形成的软膏类型、制备量及设备条件不同、采用的方法也不同。油脂型或混悬型软膏常采用研磨法或熔融法。乳剂型软膏常在形成乳剂型基质过程中或在形成乳剂型基质后加入药物，称为乳化法。在形成乳剂型基