氟喹诺酮类药物的合理使用

氟喹诺酮类药物的合理使用抗菌药物的选择选择哪种抗菌药物感染部位的常见病原学能够覆盖病原体的抗菌药物优化药代动力学/药效动力学（PK/PD）考虑病人生理和病理生理状态高龄/儿童/孕妇/哺乳肾功能不全/肝功能不全/联合肝肾功能不全其它因素杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程抗菌药物的选择抗菌谱通读药物说明书和相关资料组织穿透性抗菌药物的特性脂溶性/分子量组织特性（血运/炎症）急性感染/慢性感染细胞内病原体体内特殊生理屏障-血脑屏障、血胰屏障、胎盘屏障等耐药性参考代表性资料/依靠当地资料安全性药物本身/制剂/工艺/杂质费用/效益失败或副作用致再治疗费用更高抗菌药物的分类依据抗菌作用与血药浓度或作用时间的相关性，可分为：浓度依赖性药物氨基糖苷类、FQNs、酮内酯类(泰利霉素)、两性霉素B杀菌作用取决于峰浓度，与作用时间关系不密切。可通过提高Cmax(不超过最低毒性剂量)来提高临床疗效。评价参数：AUC24h/MIC(AUIC)，Cmax/MIC，SBA，FBA*SBA和FBA指给药后可以杀灭99.9%细菌的最大血清或体液稀释倍数。它与血药浓度成正比，与MBC成反比，是反映PK/PD的综合参数研究表明,对于细菌性心内膜炎、菌血症、中性粒细胞减少伴发热等严重感染，峰值SBA应大于8，临床治疗方有效。FBA可反映给药后脑脊液、胸腹水、胆汁、胰液、尿液等体液杀菌效价，为控制局部感染设计给药方案的参考依据。氨基糖苷类和氟喹诺酮类的Cmax/MIC达到8-10，对G-杆菌的AUC24h/MIC＞125，对G+球菌＞30。抗菌药物的分类时间依赖性药物β-内酰胺类、红霉素、林可霉素类、磺胺类抗菌作用与和细菌接触时间密切相关，而与峰浓度关系较小（杀菌活性的饱和状态通常产生于4-5倍最低抑菌浓度处）评价参数：T＞MIC，AUC＞MICT＞MIC大于给药间隔时间的50%抗菌药物的分类时间依赖性且抗菌活性持续时间(如PAE或T1/2)较长的药物阿奇霉素、链阳霉素、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药评价参数：AUC/MIC，T＞MIC，T1/2β，PAE药动学和药效学相关性模式王睿,氟喹诺酮类PK/PD的研究进展.中国新药杂志,2002,11（11）:884-887喹诺酮的基本化学结构XNOOHOFR7R1R2R5R8氟喹诺酮类药物的特点抗菌谱广繁殖期杀菌剂与其他类抗菌药无交叉耐药良好的组织渗透性给药方便喹诺酮的分代国际分代国内分代代表药物代表结构11/2萘啶酸,吡哌酸2a3诺氟沙星,环丙沙星,氧氟沙星,左氧氟沙星2b司帕沙星,格帕沙星3a4加替沙星,曲伐沙星,莫西沙星3b吉米沙星45garenoxacinNNNOOHONNOOHOFNNONOOHOFNFNH2NNCH3CH3CH3OOHONOMeNNNOOHOCH3OOHOFNNNNH2NOMeOOHOFNFNH2NNCH3CH3CH3第四代:莫西沙星加替沙星西他沙星吉米沙星第三代:格帕沙星(第二组)左氧氟沙星司帕沙星第三代:氧氟沙星(第一组)诺氟沙星环丙沙星第二代:吡哌酸第一代:萘啶酸肠杆菌铜绿假单胞菌非典型菌阳性菌厌氧菌喹诺酮类的抗菌谱和适用范围泌尿道感染全身感染喹诺酮的特点和副作用分代特点副作用Ⅰ仅用于泌尿系统感染ⅡaG-作用强，G+作用有限环丙对铜绿假单胞作用最强典型喹诺酮副作用Ⅱb增强G+作用，铜绿假单胞作用减弱光毒性和QT间期延长明显Ⅲa增强G+作用，增强厌氧菌和非典型致病菌作用无CYP450抑制Ⅲb明显增强G+作用无光毒性低CNS毒性Ⅳ无氟,抗阳性菌作用强副作用降低?BallP.JAC2000;46:17-24FQNs的抗菌作用机制抑制细菌的DNA拓朴异构酶(Ⅱ和Ⅳ)，从而影响细菌DNA的复制。通过与细菌DNA、DNA回旋酶或拓扑异构酶Ⅳ发生交互作用形成三元复合物，诱导DNA回旋酶和拓扑异构酶Ⅳ发生构型改变，从而导致这种酶对DNA不能发挥正常的功能，最后导致DNA降解及菌体死亡。拓朴异构酶Ⅱ(DNA回旋酶)：主要影响DNA合成过程中切口封闭功能，而阻碍细菌DNA合成。在G-菌中喹诺酮主要抑制DNA回旋酶。拓扑异构酶Ⅳ：负责将子代的DNA解环连，喹诺酮类抑制此酶，影响子代DNA解环连而干扰DNA复制。在G+菌中喹诺酮类主要影响拓扑异构酶Ⅳ。FQNs的抗菌谱及抗菌活性革兰阳性球菌：有一定的抗菌活性革兰阴性杆菌：杀菌剂对肺炎克雷伯菌、产气杆菌、阴沟肠杆菌、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属、枸橼酸杆菌属、沙雷菌属等肠杆菌科细菌，流感杆菌敏感。对不动杆菌属和假单胞菌属的抗菌作用比对肠杆菌科细菌的抗菌活性差。体外实验中，环丙沙星对革兰阴性杆菌的抗菌活性最高，左氧氟沙星、氧氟沙星和氟罗沙星次之，诺氟沙星、依诺沙星和培氟沙星较差。FQNs的抗菌谱及抗菌活性分支杆菌司氟沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星和环丙沙星对结核分枝杆菌和其他分枝杆菌具有一定的抗菌作用，可作为二线抗结核药物。左氧氟沙星比氧氟沙星有更好的抗结核活性和更高的生物利用度，其强度是氧氟沙星的2倍，临床药理显示，该药对巨噬细胞内外的结核菌有很好的杀菌作用。支原体、衣原体对沙眼衣原体、肺炎支原体、解脲支原体和人型支原体等病原微生物有一定的抑制或杀灭作用。嗜肺军团菌几种FQNs的抗结核活性比较药物MIC(μg/ml)MIC50(μg/ml)MIC90(μg/ml)MBC(μg/ml)环丙沙星0.5—20.5—20.5—41—2氧氟沙星0.5—20.5—1.30.5—41—2左氧氟沙星0.25—0.50.25—0.51.00.5—1司帕沙星0.12—0.50.250.5-适应症范围泌尿生殖系统感染呼吸系统感染伤寒、副伤寒肠道感染腹腔、胆道、盆腔感染皮肤软组织感染FNQs的临床应用首选：铜绿假单胞菌所致尿路感染：环丙沙星细菌性前列腺炎：前列腺浓度可达血浓度的0.5-3倍细菌性肠道感染肠杆菌科或铜绿假单胞菌所致骨/关节感染：骨组织浓度可达血浓度的0.3-2倍伤寒沙门菌：成人患者炭疽芽孢杆菌可选：肠杆菌科或非发酵革兰阴性菌败血症：FNQs血药浓度不高不宜选用：脑膜炎及颅内感染：要求最大治疗剂量，容易发生ADR感染性心内膜炎：心脏毒性FNQs的临床应用—呼吸系统感染CAP不建议将呼吸FNQs作为一线用药,可用于二代头孢、青霉素类药物过敏或耐药的感染。2007年IDSA/ATS成人CAP指南：有基础疾病或最近使用过抗生素、大环内酯耐药肺链感染率较高地区：单用呼吸FNQs或新大环内酯＋β-内酰胺类。HAP无MDR危险因素早发性HAP初始经验治疗：可选呼吸FNQs或环丙沙星有MDR危险因素晚发性HAP初始经验治疗：抗铜绿假单胞菌活性的FNQs(联合用药)，如环丙沙星，左氧氟沙星；嗜肺军团菌感染；嗜麦芽窄食单胞菌感染。FNQs的临床应用—围手术期预防感染《关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知》卫办医发〔2008〕48号，2008年3月24日除泌尿系统外，不得作为其他系统的外科围手术期预防用药。泌尿外科手术推荐预防药物：第二代头孢，环丙沙星。《关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知》卫办医政发〔2009〕38号，2009年3月24日严格控制氟喹诺酮类药物作为外科围手术期预防用药。泌尿外科手术推荐预防药物：第一、二代头孢，环丙沙星。美国感染病学会公布预防手术感染指南(2004）氟喹诺酮类可适用的手术：经腹或阴道子宫切除术，结肠手术。不推荐：心胸和血管手术；髋或膝关节成形术。氟喹诺酮类须在术前120分钟内开始滴注第一剂。FNQs的体内过程(1)吸收口服与静脉给药几乎等效：除诺氟沙星、环丙沙星外，大部分药物的口服生物利用度达80%-95%大多数FNQs蛋白结合率约20%-40%分布分布容积大于2L/kg：在肺、肝、肾、膀胱、前列腺、卵巢、输卵管和子宫内膜的药物浓度高于血药浓度能集中在人肺泡巨噬细胞和多形核白细胞中骨组织：骨组织浓度可达血浓度的0.3-2倍前列腺：可达血浓度的0.5-3倍脑脊液：脑膜炎症时可达抑菌或杀菌浓度胎儿循环：透过血-胎盘屏障较多，胎儿血浓度可达母体血浓度的50%-100%浆膜腔和关节腔FNQs的体内过程(2)代谢经肝脏细胞色素P450系统氧化排泄大多数FNQs有45%-65%以原形从尿中排出某些代谢物进入肠肝循环，通过粪便排出清除半衰期短清除半衰期：诺氟沙星、依诺沙星、环丙沙星、氧氟沙星等，T1/2约3-5h长清除半衰期：司帕沙星(17h)、加替沙星(7-14h)、莫西沙星(12h)等药物单次口服Cmaxmg/LTmax(h)T1/2(h)AUCmg·h/L生物利用度(%)蛋白结合率(%)尿回收(%)氧氟沙星400mg5.850.645.035.0902080环丙沙星500mg2.561.254.012.07036.740左氟沙星200mg2.690.926.2419.31003280加替沙星400mg4.11.47.833.5962682莫西沙星400mg3.12.51236914025吉米沙星320mg1.481.86.659.309056.935几种FNQs的药代动力学参数FNQs耐药性发生机制(1)染色体基因突变靶酶(细菌DNA回旋酶)结构改变细菌的DNA回旋酶是喹诺酮类的靶位，细菌的gyrA亚单位的改变可引起酶构空间位障，阻止喹诺酮类进入喹诺酮类作用区或引起物理化学变化，干扰喹诺酮类―酶―DNA的相互作用。DNA回旋酶基因突变通常产生低度耐药性，高水平耐药是由DNA回旋酶和拓扑异构酶Ⅳ同时发生变异造成的。FNQs耐药性发生机制(2)染色体基因突变胞浆膜通透性降低，对药物摄取量减少喹诺酮类依靠革兰阴性菌的外膜蛋白(孔蛋白)和脂多糖的扩散作用进入细菌体内，外膜蛋白和脂多糖的变异可使细菌摄取药物的量减少而导致耐药。一般引起低度耐药。FNQs耐药性发生机制(3)染色体基因突变主动排出系统加强，促抗菌药外排细菌存在能泵出喹诺酮类药物的外排系统，降低菌体内药物的浓度而出现耐药。这种机制是形成细菌多重耐药的主要原因。FNQs耐药性发生机制(3)质粒介导的耐药耐药质粒上基因编码的产物可保护细菌DNA回旋酶免受FNQs的抑制对拓扑异构酶Ⅳ的保护作用不明显某些致突变质粒可使细菌染色体突变率增高FNQs的耐药形势卫生部全国细菌耐药监测网对大肠埃希菌的耐药率监测：时间医院数环丙沙星左氧氟沙星莫西沙星2002-2003年-59.6%51.5%39.6%2004-2005年20家64.9%56.7%55.7%2006-2007年84家71.3%*67.2%*-*个别省市对环丙沙星的耐药率高于80%，对左氧氟沙星的耐药率接近80%。2009年我院临床常见G+菌的FNQs耐药率:药物金黄色葡萄球菌(275)表皮葡萄球菌(98)溶血葡萄球菌(33)无乳链球菌(26)粪肠球菌(68)环丙沙星17.2%(192)50.7%(67)72.7%(22)0.0%(11)30.9%(55)左氧氟沙星13.6%(221)22.9%(83)41.7%(24)12.5%(16)19.4%(62)*抗菌药的应用和痰送检的延迟明显降低肺炎链球菌的分离率。FNQs的耐药形势2009年我院临床常见G-菌的FNQs耐药率:药物发酵G-菌非发酵G-菌大肠埃希菌(740)肺炎克雷伯菌(576)奇异变形杆菌(47)粘质沙雷菌(44)沙门氏菌(14)铜绿假单胞菌(535)鲍曼不动杆菌(547)嗜麦芽窄食单胞菌(51)环丙沙星56.2%(644)14.1%(510)47.8%(46)5.1%(39)14.3%(14)34.2%(500)70.9%(499)36.7%(49)左氧氟沙星53.8%(740)12.3%(576)38.3%(47)0.0%(44)0.0%(14)33.6%(535)48.6%(547)20.0%(50)FNQs的耐药形势2009年我院临床支原体的FNQs耐