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患者生存状态的影响因素分析——生存资料的COX回归分析1、问题与数据某研究者拟观察某新药的抗肿瘤效果，将70名肺癌患者随机分为两组，分别采用该新药和常规药物进行治疗，观察两组肺癌患者的生存情况，共随访2年。研究以死亡为结局，两种治疗方式为主要研究因素，同时考虑调整年龄和性别的影响，比较两种疗法对肺癌患者生存的影响是否有差异。变量的赋值和部分原始数据见表1和表2。表1.某恶性肿瘤的影响因素与赋值因素变量名赋值说明性别gender男=1，女=0治疗方式group常规治疗=0，新药=1年龄age年龄60=0年龄≥60=1生存时间time病人实际生存时间（周）结局survival死亡=1，截尾=0表2.两组患者的生存情况groupgenderagetimesurvival01022101110101164101112101017110019111141101120100501112702、对数据结构的分析该研究以死亡为结局，治疗方式为主要研究因素，每个研究对象都有生存时间（随访开始到死亡、失访或随访结束的时间），同时考虑调整年龄和性别的影响。欲了解两种疗法对肺癌患者生存的影响是否有差异，可以用Cox比例风险模型（Coxproportional-hazardsmodel，也称为Cox回归）进行分析。实际上，Cox回归的结局不一定是死亡，也可以是发病、妊娠、再入院等。其共同特点是，不仅考察结局是否发生，还考察结局发生的时间。在进行Cox回归分析前，如果样本不多而变量较多，建议先通过单变量分析（KM法绘制生存曲线、Logrank检验等）考察所有自变量与因变量之间的关系，筛掉一些可能无意义的变量，再进行多因素分析，这样可以保证结果更加可靠。即使样本足够大，也不建议把所有的变量放入方程直接分析，一定要先弄清楚各个变量之间的相互关系，确定自变量进入方程的形式，这样才能有效的进行分析。单因素分析后，应当考虑应该将哪些自变量纳入Cox回归模型。一般情况下，建议纳入的变量有：1）单因素分析差异有统计学意义的变量（此时，最好将P值放宽一些，比如0.1或0.15等，避免漏掉一些重要因素）；2）单因素分析时，没有发现差异有统计学意义，但是临床上认为与因变量关系密切的自变量。3、SPSS分析方法（1）数据录入SPSS（2）选择Analyze→Survival→CoxRegression（3）选项设置1）主对话框设置：①将生存时间变量送入Time框中→②将结局变量送入Status框中→③点击DefineEvent→④定义表示终点事件发生的数值（此例中为死亡，用1表示）→⑤Continue→⑥将分组因素和需要调整的变量送入Covariates框中→⑦Method选择Forward：LR。对于自变量筛选的方法（Method对话框），SPSS提供了7种选择，使用各种方法的结果略有不同，读者可相互印证。各种方法之间的差别在于变量筛选方法不同，其中Forward:LR法（基于最大似然估计的向前逐步回归法）的结果相对可靠，但最终模型的选择还需要获得专业理论的支持。2）CategoricalCovariates选项设置：①将分类变量group选入右侧CategoricalCovariates里，②并选择ReferenceCategory以First为参比（即选择最小数值为参照组），其他按默认选项→③Change→Continue.注意：在数据录入时，建议将二分类变量赋值为0和1；多分类变量赋值为0、1、2、3或者1、2、3、4等，并根据以下情况设置CategoricalCovariates选项：A.以下情况，可以不定义CategoricalCovariates选项：当自变量是二分类变量，并且赋值的差值为1，例如赋值为0和1，也不需要绘制该变量不同组间的生存曲线时。B.A以外的情况都必须定义CategoricalCovariates选项。需特别注意两种情况：①当自变量是二分类变量，但要在Plots选项中设置，得到不同组间的生存曲线时。比如本例中，group为二分类变量，但要观察不同用药组间的生存曲线，就需要在CategoricalCovariates选项中定义group变量；②多分类变量时。3）Plots选项设置：要绘制生存曲线，①可选择PlotsType中的Survival作为输出的图形，②将主要分类变量选入右侧Separatelinesfor中，可以输出该变量不同组间对应的生存曲线，其他按默认选项→Continue4）Options选项设置：①选择ModelStatics中的CIforexp(B)要求输出HR值的95%置信区间，②选择Displaymodelimformation中的Atlaststep（即要求仅输出最后一步的模型），其他按默认选项→Continue→OK4、结果解读（1）CaseProcessingSummary表格给出了分析数据的基本情况，其中包括事件发生数（Event）、删失数（Censored）和总数（Total）等信息。（2）CategoricalVariableCodings表格给出了CategoricalCovariates选项中设置的变量（本例中为group）所对应的赋值情况和频率（Frequency）。最后一列给出了变量编码的情况。脚注b.IndicatorParameterCoding说明了本研究中group变量以First为参照组（CategoricalCovariates选项中的设置）。（3）OmnibusTestsofModelCoefficients表格给出了模型中所有变量的回归系数全为0的检验结果。对于本例，①Score统计量为5.065,P=0.024；②对数似然比检验χ2=5.399,P=0.020。说明模型中至少有一个自变量的HR值不为1，模型整体检验有统计学意义。（4）VariablesintheEquation表格给出了参数估计的结果。结果显示最后筛选后的模型仅包含group变量，①P=Sig.=0.029说明治疗方式为影响肺癌患者预后的独立因素。②相对危险度HR=Exp(B)=0.410，说明使用新药的患者死亡风险为使用常规药物患者的0.410倍，③HR的95%可信区间（95%CI）为0.184-0.914。（5）生存曲线。前述Plots选项的设置要求输出按照不同药物分组的生存曲线。新药组（赋值为1，绿色线条）比常规药物组（赋值为0，蓝色线条）的生存率高。值得注意的是，该图片并未编辑，不符合给杂志投稿的要求。关于图片的编辑此处不再展开。5、撰写结论治疗方式为影响肺癌的独立因素（P=0.029）。与常规药物相比，使用新药的肺癌患者的死亡风险低于使用常规药物的患者，HR=0.410（95%CI:0.184-0.914）。6、备注Cox回归使用的前提是满足比例风险假定（PH假定），即主要研究因素（包括Covariates框中放入的其它协变量）的各层间均应满足PH假定。如果不满足，则应当将变量放入Strata框中进行分层变量控制。具体如何判断各变量是否满足PH假定，以及如何设置Strata对话框对变量进行分层控制，咱们以后再聊。更多临床研究方法学问题，可关注医咖会微信公众号。