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高容量血液滤过在脓毒症治疗中的临床应用及进展王力军脓毒症是感染引起的全身炎症反应综合征，临床上证实有细菌存在或有高度可疑感染灶。其病理机制为细胞因子的瀑布样反应，导致促炎/抗炎介质之间的失衡。脓毒症进一步发展为严重脓毒症/脓毒性休克，甚至多器官功能衰竭，近年来，尽管临床医生在尝试多种治疗手段iii，严重脓毒症患者死亡率仍高达30%~50%iii。高容量血液滤过(Highvolumehemofiltration,HVHF)，也称高通量血液滤过，或称强化肾脏替代治疗(High-intensitycontinuousrenalreplacementtherapy)，是在常规容量血液滤过的基础上，衍生出一种新的血液净化疗法iv。HVHF具有清除炎症介质，维持促炎/抗炎介质间平衡、重建免疫稳态、改善氧合、血流动力学及器官功能状态、稳定内环境和降低死亡率等作用，已应用于脓毒症及多器官衰竭患者的救治v。同时，HVHF治疗中亦存在诸多问题vi。本文对HVHF在脓毒症患者的临床应用及进展做一综述。1.HVHF与脓毒症1.1HVHF概况1977年，Kramer等vii首先将血液滤过应用于临床。1992年，Grootendorst等viii首次提出HVHF的概念。2000年，Ronco等ix首次描述了HVHF可降低危重症患者的死亡率。HVHF是在持续静-静脉血液滤过(Continuousveno-venoushemofiltration,CVVH)的基础上发展起来。CVVH的置换剂量达25-30ml／(kg·h)时，即可满足清除中、小分子物质和稳定内环境等作用，该剂量称为标准(常规)剂量或肾脏替代剂量。然而究竟置换剂量达到多少可视为HVHF，国际上尚无确切的标准x。近期学者就HVHF的概念达成共识(Pardubice共识)：即CVVH时置换剂量需达到50-70ml／(kg·h)；或者首先以100-120ml／(kg·h)的置换剂量进行CVVH4-8h，然后改为肾脏替代剂量xi。近年来，出现了脉冲式高容量血液滤过(Pulsehighvolumehemofiltration,PHVHF)的概念：即每日首先以较大的置换剂量(通常超过85ml／(kg·h))进行CVVH，然后改为较小的替代剂量(如35ml／(kg·h))继续治疗。PHVHF与HVHF相比，在保留HVHF治疗益处的同时，降低了治疗成本及医护人员工作量，减少了出现逻辑错误的概率，在临床上可能更具可行性xiixiii。1.2HVHF治疗脓毒症的优势1.2.1清除炎症介质炎症细胞因子是引起失控性炎症反应和组织损害的关键介质xiv。HVHF治疗脓毒症最主要的病理生理学机制，可能是通过对流及吸附等方法，非特异性的清除血液中炎症细胞因子，缓解患者的急性状态，为临床有效性治疗创造条件及赢得时间xvxvi。但是，有学者对脓毒症患者进行HVHF后发现，患者血流动力学及存活率明显改善的情况下，血液内的细胞因子水平并没有明显降低，提示HVHF具有其他的机制xvii。DiCarloJV等xviiixix提出“介质传递假说”，即在HVHF治疗中，输入大量(48~72L/d)置换液，显著增加淋巴回流，达正常状态的20~80倍，提高组织间质和血液介质/细胞因子交换，改善淋巴细胞功能，间接增加从血液中清除炎症介质的机会。LiC等xx发现，HVHF组心输出量、每搏输出量及平均动脉压明显改善，但两组间血液中肿瘤坏死因子(Tumornecrosisfactor-α,TNF-α)水平无统计学差异，而HVHF组心肌细胞内TNF-α明显下降。推测血流动力学的改善，可能是HVHF降低了心肌细胞内，而非血液中的TNF-α水平所致。吸附是HVHF时清除炎症介质的重要机制。血液灌流(Hemoperfusion,HP)通过活性炭或树脂，吸附血液中的大分子、蛋白结合率高的炎症介质。目前，HP的安全性及有效性得到验证，已应用于急、危重病患者的治疗xxixxiixxiii。理论上HP序贯HVHF治疗脓毒症，能更有效清除细胞因子，改善患者临床症状及预后xxiv。LiuLY等xxv将患者随机分为两组，治疗组采取HP2h+HVHF10h(置换剂量40~65ml/(kg·h))，对照组采取HVHF12h(置换剂量与对照组相同)，连续治疗3d。结果发现，治疗第5d时，治疗组患者血液中TNF-α、白细胞介素-1β(Interleukin-1β,IL-1β)和IL-6等水平低于对照组，提示HP序贯HVHF治疗能更有效的清除炎症介质。1.2.2改善血流动力学及氧合HVHF不仅能清除炎症介质，尚能清除心肌抑制因子等血管活性物质，改善患者的血流动力学状态xxvixxvii。GrootendorstAF等xxviii发现，HVHF(6L/h)可提高右室射血分数、心输出量及平均动脉压。BoussekeyN等xxix采用不同置换剂量对脓毒症患者血管收缩药物使用量的研究后指出，相对于35ml／(kg·h)的置换剂量，65ml／(kg·h)组患者在维持平均动脉压＞65mmHg的情况下，明显减少了血管收缩药物的使用，差异具有统计学意义(P=0.004)。RenH等xxx提出，HVHF可明显降低肺毛细血管的通透性，减少血管外肺水，改善脓毒症患者肺功能，提高氧合指数。然而，也有学者认为HVHF未能有效改善脓毒症患者的血流动力学状态，甚至在治疗早期，可降低心输出量，增加全身血管阻力xxxixxxiixxxiii。1.2.3改善预后多数学者认为，HVHF可改善脓毒症患者预后xxxivxxxvxxxvi。遗憾的是，Joannes-BoyauO等xxxvii学者在欧洲3个国家18个ICU，进行了迄今为止规模最大的多中心、随机对照的IVOIRE研究后指出，与35ml／(kg·h)相比，70ml／(kg·h)的置换剂量在降低患者死亡率及减少住院时间等指标上并无优势。此与ClarkExxxviii及ZhangPxxxix等研究结果相似。究其原因，首先，脓毒症是以炎症介质的大量生成为基本特征，使用传统滤器的HVHF不能有效及持续地清除炎症介质xl；其次，及时和足量的抗菌素是治疗脓毒症的关键，HVHF清除了大量的抗菌素，使其不能达到有效的血药浓度，导致治疗失败和增加不良预后的风险xli；再者，HVHF时清除多种微量元素，导致电解质紊乱，丢失营养物质，从而抵消了其正性治疗作用xlii。2.HVHF治疗脓毒症存在的问题2.1.1HVHF的剂量选择置换剂量超过35ml／(kg．h)，即可被认为HVHF。早期试验表明，置换剂量越高，血流动力学的改善程度越高xliii。提示以35ml／(kg．h)作为截点，似乎太低，临床上一般需达到50~70ml／(kg．h)；如进行PHVHF，可选择100-120ml／(kg·h)xliv。无限制的增加置换剂量，并不能改善患者预后xlvxlvi，反而增加护士工作量和患者经济负担xlvii。2.1.2HVHF治疗时机及滤器选择关于何时对脓毒症患者进行HVHF治疗，目前尚无统一的标准xlviii。VidalS等xlix对心外科术后伴有急性肾衰竭及心源性休克的患者进行单因素研究后发现，与死亡组相比，术后实施HVHF越早((16±15)hvs(34±27)h)，术后72h内实施HVHF越长((58±13)hvs(34±18)h)，患者存活率越高，具有统计学差异(P值均小于0.001)。Honore等l认为，脓毒症患者开始HVHF治疗时间越早，存活率越高。提示应尽早开始HVHF治疗。滤器是决定HVHF治疗效能的重要因素之一。某些特殊材质的滤器(如聚丙烯腈(polyacrylonitrile)和聚甲基丙烯酸甲酯(polymethylmethacrylate)膜)能更有效的清除炎症介质，改善血流动力学状态，降低死亡率lilii。相对于高通量(high-flux,HF，滤器孔径＜0.01μm)，高截留分子量(high-molecular-weightcutoff,HCO，滤器孔径＜0.02μm)的滤器，似乎可更有效的清除细胞因子liii。HaaseM等liv对脓毒症患者进行治疗后发现，与HF组相比，HCO组患者的IL-6、IL-8和IL-10的水平出现具有统计学意义的下降(P值分别为0.05、0.02和0.04)。此外NakaT等lv认为，HCO能高效清除高迁移率蛋白-1等晚期炎症介质。吸附是HVHF清除炎症介质的重要机制之一，理论上滤器具饱和吸附的时限。超出此时限，滤器吸附能力明显降低。HVHF有效治疗的时间，多在开始6h以内lvi。IVOIRE研究中出现的阴性结果，很可能与较低的滤器更换频率(48h)有关lvii。至于HVHF更换滤器的最佳间隔，尚无此方面的研究。2.1.3HVHF时的用药抗菌素在治疗脓毒症中发挥重要作用。HVHF对不同抗菌素的清除率差异很大：如显著清除美罗培南和万古霉素，而基本不清除莫西沙星等药物lviiilixlx。如抗菌素不能达到有效血药浓度或维持有效时间，非但不能产生预期的效果，反而易诱导产生耐药菌株。抗菌素的调整包括给药剂量及频率。一般情况下，不需调整负荷剂量的抗菌素lxi。临床医生须了解HVHF时各种药物的药代动力学和药效学变化。可检测血药浓度及组织浓度，并据此调整用药剂量，实现个体化治疗lxii。2.1.4HVHF的并发症低磷血症是HVHF治疗过程中较常见的并发症。与25ml／(kg·h)置换剂量相比，HVHF(40ml／(kg·h))更容易发生低磷血(54%vs65%,P＜0.01)lxiii。其他的并发症包括心律失常、低钾血症、低体温、急性血栓性卒中、心肌梗死、大手术后出血、直肠出血、失衡综合征及脑水肿等lxivlxvlxvi。3.展望目前，HVHF治疗脓毒症的机制尚未阐明，尚无足够证据支持HVHF能显著改善脓毒症患者的预后。事实上，HVHF治疗脓毒症的研究，多来自于单中心、回顾性或小样本的动物实验或临床观察，不具备较强的说服力。期待进行多中心、前瞻性及大样本的临床研究lxvii。PHVHF在保留HVHF治疗益处的同时，降低了治疗成本及医护人员工作量，减少了出现逻辑错误的概率，可能是以后研究的方向lxviiilxixlxx。参考文献iOpalSM,LaterrePF,FrancoisB,LaRosaSP,AngusDC,MiraJP,WitteboleX,DugernierT,PerrotinD,TidswellM,JaureguiL,KrellK,PachlJ,TakahashiT,PeckelsenC,CordascoE,ChangCS,OeyenS,AikawaN,MaruyamaT,ScheinR,KalilAC,VanNuffelenM,LynnM,RossignolDP,GogateJ,RobertsMB,WheelerJL,VincentJL;ACCESSStudyGroup.Effectoferitoran,anantagonistofMD2-TLR4,onmortalityinpatientswithseveresepsis:theACCESSrandomizedtrial.JAMA.2013,309(11):1154-62.iiBernardGR,FrancoisB,MiraJP,VincentJL,DellingerRP,RussellJA,LarosaSP,LaterrePF,LevyMM,DanknerW,SchmittN,LindemannJ,WitteboleX.Evaluatingtheefficacyandsafetyoftwodosesofthepolyclonalanti-tumornecrosisfactor-αfragmentantibodyAZD9773inadultpatientswithseveresepsisand/orsepticshock:randomized,double-blind,placebo-controlledphaseIIbstudy.CritCareMed.2014;4