细胞表面受体与信号转导

Chapter15CellReceptor1.受体概念：细胞膜或细胞内的蛋白质，特异性识别并结合胞外信号分子，进而激活胞内一系列生化反应，使细胞对外界刺激产生相应的效应。第一节受体概述多为糖蛋白受体(receptor)配体结合区域产生效应的区域膜受体胞内受体结构分类2.概念：是受体接受的细胞外的信号分子，如：激素、药物、神经递质、毒素等。配体(ligand)脂溶性配体水溶性配体3.受体分类组织特异性特异性高亲和性可饱和性可逆性膜受体的特性信号跨膜传递细胞识别膜受体的功能膜受体的分布同一个细胞上有不同的受体不同的细胞上有相同和不同的受体第二节膜受体的种类及其作用方式调节单位催化单位转换单位膜受体的分子结构单体型受体：一个蛋白分子复合型受体：两个或多个蛋白分子离子通道型受体(ion-channellinkedreceptor)G-蛋白偶联受体(G-proteinlinkedreceptor)受体酪氨酸激酶(receptortyrosinekinase)膜受体类型•概念：既为受体，又为离子通道，其跨膜信号转导无需中间步骤。•作用机理：一、离子通道型受体乙酰胆碱受体结构模型概念：七次跨膜蛋白，胞外结构域识别信号分子（配体），胞内结构域与G蛋白耦联二、G-蛋白偶联型受体（GProtein-CoupledReceptors，GPCRs）（一）受体结构特征：1.N末端；2跨膜区域；3.C末端ExtracellularCytoplasmicCOOH--NH2i1i2i3e1e2e3TM1TM2TM3TM4TM5TM6TM7DRY-S-S-与配体结合G蛋白作用部位（二）配体结合结构域：1.生物胺类配体结合位点：肾上腺素，儿茶酚胺2.多肽类激素：胰高血糖素；神经肽类激素(三）胞内结构域作用机理三、单个跨膜受体ɑ螺旋受体（一）蛋白酪氨酸激酶受体•蛋白酪氨酸激酶（proteintyrosinekinase,PTK）是一类催化ATP上γ-磷酸转移到蛋白酪氨酸残基上的激酶，能催化多种底物蛋白质酪氨酸残基磷酸化，在细胞生长、增殖、分化中具有重要作用。共同点：①通常为单次跨膜蛋白；②接受配体后发生二聚化而激活.（一）蛋白酪氨酸激酶受体1)胞外结构域2）跨膜区域3）近膜结构域4）蛋白酪氨酸激酶结构域5）激酶插入序列6）羧基末端尾巴1.非受体型以src基因产物为代表2.膜受体型根据它们的结构不同，受体型酪氨酸激酶可以分为9种类型，其中较常见的有4种类型（1）表皮生长因子受体（EGFR）家族：EGF-R家族成员包括EGF-R（分子量为170kDa，广泛表达于多种组织细胞中）、erbB2/neu及erbB-3基因表达产物（2）胰岛素受体家族：insulinreceptor,IRinsulin-likegrowthfactor-1receptor,IGF-1R和insulinrelatedreceptor,IRR（3）PDGF/MCSF/SCF受体家族：（PDGF-αR）、PDGF-βR、巨噬细胞集落刺激因子受体（M-CSFR）以及干细胞生长因子受体（SCFR（4）成纤维细胞生长因子受体（FGFR）家族：FGFR家族成员有FGFR1、FGFR2、FGFR3以及FGF4（一）蛋白酪氨酸激酶受体（二）蛋白丝氨酸和苏氨酸激酶受体receptorserine/threoninekinases在胞内区具有丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶活性，该受体以异二聚体行使功能。主要使下游信号蛋白中的丝氨酸或苏氨酸磷酸化。配体：转化生长因子-βs（transforminggrowthfactor-βs，TGF-βs。）家族成员，包括TGF-β1~TGF-β5，1)胞外结构域2）跨膜区域3）近膜结构域4）蛋白酪氨酸激酶结构域5）激酶插入序列6）羧基末端尾巴（三）非催化型单个跨膜受体-细胞因子受体•1.非催化型单一跨膜受体•2.细胞因子受体的结构•正常细胞：–未活化时，产生很少；–活化后，产量可提高成百上千倍；如活化的淋巴细胞、活化的单核/巨噬细胞、NK细胞、成纤维细胞、上皮细胞、内皮细胞等。细胞因子的来源IL-1、IL-6、IL-12、IL-18和TNF—主要由巨噬细胞产生的细胞因子细胞因子受体为跨膜糖蛋白：膜外区（细胞因子结合区）跨膜区（富含疏水性氨基酸区）胞质区（信号转导区）细胞因子受体细胞因子发挥广泛多样的生物学功能是通过与靶细胞膜表面的受体相结合并将信号传递到细胞内部。因此，了解细胞因子受体的结构和功能对于深入研究细胞因子的生物学功能是必不可少的。从细胞因子结合其受体开始，到某些基因转录的启动，要经历复杂的细胞内分子间的相互作用，这样的作用过程称为细胞因子的信号转导；细胞因子受体都是跨膜蛋白，由胞膜外区、跨膜区和胞浆区组成。CCCCC1C3C2C1C3C2C1C3C2C1C3C2G蛋白I类细胞因子受体II类细胞因子受体TNF-R趋化因子受体1.I型细胞因子受体家族：（造血因子受体家族）2.Ⅱ型细胞因子受体家族：（干扰素受体家族）3.Ⅲ型细胞因子受体家族：（肿瘤坏死因子受体家族）4.趋化性细胞因子受体（CKR）家族：1.造血细胞因子受体超家族（I类）•结构特征：是细胞因子受体中最大的一个家族，多数成员属于多亚单位受体，其中一种或两种亚单位多肽负责结合细胞因子•膜外区序列结构相似于EpoR,即膜外N端含4个高度保守Cys,近膜侧含1个Trp-Ser-Xaa-Trp-Ser(WSXWS)的基序D2002.IFN受体家族(II类细胞因子受体家族)•结构特征：两条肽链组成，胞外区Fn3样结构域由200个氨基酸残基组成，也称D200，并含有4个不连续的半胱氨酸，包括IFN和IL-10受体7个aa22个aaIL-10TNFTNFCD40LNervegrowthfactor(NGF)FASL3.TNFR超家族•主要包括：TNF、Fas、CD40、神经生长因子受体等•结构特征：这类受体富含半胱氨酸，在与细胞因子结合后三聚体化。胞外区有3-5个由40个氨基酸残基组成的重复亚单位；每个重复亚单位含有4-6个保守的半胱氨酸；形成“配体结合区域。•TNFRI（P55，CD120a）：胞内同源序列即“死亡结构域”•TNFRII（P75，CD120b）不含死亡结构域L肿瘤坏死因子受体可发挥免疫调节作用•肿瘤坏死因子受体家族的CD40和FAS具有重要的免疫调节作用:–CD40------------B细胞，巨噬细胞–CD40L，FASL---效应T细胞–CD40L+B细胞CD40—B细胞增生，Ig类别转换–CD40L+巨噬细胞CD40---巨噬细胞分泌TNF–FAS+FASL----表达FASL的CTL可清除表达FAS的淋巴细胞，这是一种重要的免疫应答的负反馈调节机制。4.趋化因子受体（GPCRs，G-proteincoupledreceptors）属于7次跨膜受体超家族，胞内环状结构与Gi/Go蛋白偶联胞外细胞膜细胞质COOHNH2G蛋白αβγ•CKR分类1、根据结合配体的不同，分为CXCR，CCR，XCR,CX3CR；2、根据特异性不同，分为特异性受体、共享性受体、杂合性受体（DARC：Duffy血型抗原，红细胞趋化因子受体）、孤儿受体、病毒受体等。CC类趋化因子CC类趋化因子前两个Cys相邻排列大部分染色体定位于17q11.2嗜酸性粒细胞嗜碱性粒细胞单核/巨噬细胞淋巴细胞CCL2/MCP-1CCL3/MIP-1CCL5/RANTESCCL11/EotaxinCXC类趋化因子前两个Cys之间含有一个其他的残基染色体主要定位于4q12-q13或4q21.21CXCL8/IL-8CXCL4/PF4CXCL1/GROαCXCL10/IP-10ELR-CXCnon-ELR-CXCELR?血管生长因子，直接作用于内皮细胞促进血管生成。抑制血管生长的因子,能抑制ELR-CXC诱导的内皮细胞趋化。淋巴细胞内皮细胞中性粒细胞C类趋化因子CX3C类趋化因子N端前两个半胱氨酸之间含有其他3个氨基酸残基染色体主要定位于16q13T淋巴细胞单核细胞NK细胞Fractalkine膜结合型分泌型介导细胞间的粘附，并传递活化信号行使细胞趋化功能N端只含两个半胱氨酸染色体主要定位于1q23T细胞骨髓细胞XCL1/LymphotactinXCL2/SCM-1βCXCR4和CCR5是HIV感染的共受体(Coreceptors)2.CXCR4（T细胞）与CCR5（巨噬细胞）是HIV感染靶细胞的共受体。HIV感染人体细胞的过程ChemBiolDrugDes2008;72:97–110（二）细胞因子受体的几个特点1.细胞因子受体共同链•两个或更多细胞因子受体亚单位组成异聚或多聚体形式，包括一特异性配体结合（链，低亲和力受体）和一个参与信号转导链（链，参与高亲和力受体形成和信号转导）。C高亲和力IL-2受体低亲和力IL-2受体中等亲和力IL-2受体IL-2IL-2受体IL-2RIL-4RIL-7RIL-9RIL-15RIL-21R-链参与组成的细胞因子受体共用的链C突变导致T细胞发育障碍CytokinereceptorsthatshareCsubunitandtheirfunctions.gp130参与造血因子受体家族高亲和力受体形成和信号转导，不直接参与配体结合细胞因子受体共用链的意义•节约；•细胞因子功能替代；•共用链缺失或功能缺陷，将引起严重后果，如IL-2R亚家族的g链缺陷，将引起SCID。2.可溶性细胞因子受体(sCKR)•产生方式：–大部分为膜受体脱落，如SIL-1R、SIL-2R、sTNFR、sIFNrR、sGM-CSFR、sIL-5R、sIL-6R等–小部分为分泌型，如sIL-4R、sG-CSFR、sIL-5R、sIL-6R•生物学活性：–膜受体正常代谢途径–膜受体相应配体“竞争抑制剂”•应用：–检测，治疗3.细胞因子受体有天然拮抗剂•IL-1受体拮抗剂•病毒产生的细胞因子结合蛋白，TNF，IL1细胞因子受体的信号转导•细胞因子受体的信号转导主要利用2个信号转导途径：–JAK(Januskinase)-STAT–Ras－MAPK激酶途径一、细胞因子受体家族（一）细胞因子受体家族分类根据膜外区结构特征，分为五个家族：1.免疫球蛋白超家族结构特点：膜外区具有免疫球蛋白样功能区。成员包括：IL-1、IL-6、M-CSF、SCF的受体等。转化生长因子（TGF-）：存在形式(有3种,不同基因编码)：TGF-1TGF-2TGF-3细胞来源：T、B细胞、巨噬细胞及肿瘤细胞等。2.Ⅰ型细胞因子受体家族(造血因子受体家族)：结构特点：膜外区近氨基端有二个保守的半胱氨酸残基（C），其羧基端存在Trp-Ser-X-Trp-Ser（WSXWS，X代表任一氨基酸）残基序列。成员包括：IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-9、IL-11、IL-13、IL-15、GM-CSF、G-CSF的受体等。3.Ⅱ型细胞因子受体家族(干扰素受体家族):结构特点：膜外区近氨基端含有四个保守半胱氨酸残基。成员包括：I型、II型IFN的受体。4.Ⅲ型细胞因子受体家族(TNF/NGF受体家族)：结构特点：膜外区富含半胱氨酸基序。成员包括：TNF受体、NGF受体、Fas蛋白及CD40分子。5．趋化因子受体家族(G蛋白偶联受体家族):结构特点：含有7个疏水性跨膜区(-螺旋结构)，胞质区与G蛋白(结合GTP的蛋白)结合，将信号转导入细胞内部。成员包括：CXCR---结合CXC型趋化因子（如IL-8）CCR---结合CC型趋化因子（如MCP-1）（二）细胞因子受体肽链组成及共同信号链1.肽链组成：A.一条肽链---如EPO、G-CSF的受体及趋化因子受体家族成员；B.二条肽链---如IL-3、IL-5、GM-CS的受体等；C.三条肽链---如IL-2及IL-15的受体。2．共同信号链(或共同亚单位):指不同细胞因子受体共用的一条相同的与信号转导有关的肽链。目前发现有三种共同亚单位：γ链（γ